Биология старения. Обзор за август 2018.

В данном разделе мы рассматриваем открытия в области различных процессов старения, а также прогресс в развитии методов воздействия на них с целью радикального продления жизни человека.

Мы фокусируемся на фундаментальных исследованиях, посвященных механизмам старения, обозреваем успехи применения потенциальных антиэйджинговых терапий и технологий на модельных организмах и человеке, следим за деятельностью сообществ и компаний, целью которых является замедлить старение и продлить продолжительность жизни человека. Нас также интересуют методы профилактики и поворота вспять биологического старения, что напрямую связано с предотвращением развития возраст-зависимых заболеваний.

Теломеры: генная терапия по увеличению длины теломер работает и не увеличивает риск развития рака. Результаты исследований на мышах и эксперимента Элизабет Пэрриш.

Укорочение теломер — один из наиболее известных характерных признаков старения. Обнадеживающие результаты генной терапии по увеличению длины теломер мышей были впервые опубликованы в 2012 году Марией Бласко и её группой из Испанского Национального Института Исследований Рака. В основе терапии лежит доставка гена теломеразы, фермента, ответственного за увеличение длины теломер, с помощью вирусного вектора известного как аденоассоциированный вирус (AAV). Такие векторы широко используются в исследованиях не только на животных, но и на людях благодаря их способности долгосрочно экспрессироваться в медленно пролиферирующих клетках без интеграции в геном и безопасному профилю. Единственным опасением применения данной терапии был повышенный риск развития рака, т.к. увеличенная экспрессия теломеразы — характерная черта раковых клеток, обладающих неограниченным потенциалом к делению. Но ни в 2012 году, ни в недавно опубликованном исследовании опасения не оправдались. В своей новой работе группа Марии Бласко показала, что даже в линии мышей, подверженных высокому риску развития рака легких, генная терапия по увеличению длины теломер не способствует развитию или прогрессии онкологии.

Новостная статья: https://www.leafscience.org/telomerase-does-not-increase-cancer-risk/

Научная статья: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007562

Обнадеживающие новости успешности данного метода увеличения длины теломер также были опубликованы на сайте компании BioViva, основателем которой является Элизабет Пэрриш, известная тем, что стала первым человеком, применившим данную терапию на себе в 2015 году. Результаты анализов, проведенных в 2016 году показали, что длина теломер лейкоцитов Элизабет увеличилась с 6,71kb до 7,33 kb за полгода. По последним результатам, полученным в 2018 году, длина теломер Элизабет составляет 8.12kb. Вместе с тем у Элизабет не наблюдается онкологических заболеваний, что опять же свидетельствует о безопасности метода. Стоит отметить, что пока неизвестно, как генная терапия повлияла на теломеры других клеток, Элизабет и её команда собираются это проверить.

Элизабет Пэрриш, однако, не ограничилась увеличением длины теломер, но и получила терапию по ингибированию миостатина, белка играющего важную роль в развитии возрастной потери мышечной массы (саркопении), геном фоллистатина FS. По словам самой Элизабет, за три года её мышечная масса увеличилась, а масса внутримышечного жира сократилась без изменения общей массы тела. Пэрриш не уточняет, меняла ли она физическую нагрузку или рацион питания за это время.   

Источник: https://bioviva-science.com/blog/new-telomere-length-results-a-2018-update-by-liz-parrish/

Сенесценция: известные сенолитики для борьбы с нейродегенерацией, роль сероводорода, полифенолов и митохондриальных пептидов.

В новом исследовании была показана связь между накоплением Тау-белка в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и сенесцентными клетками, а также обнадеживающие результаты применения сенолитиков для борьбы с нейродегенерацией.

Скопления Тау-белка — наиболее распространенная черта нейродегенеративных заболеваний. В норме Тау-белок взаимодействует с микротрубочками нейронов — структурами цитоскелета клеток. Однако, в частности при БА, в результате структурных изменений Тау-белка образуются его скопления в виде нейрофибриллярных клубков. Механизмы токсичности таких клубков на данный момент мало изучены.

В результате post-mortem анализа мозга пациентов с БА было показано, что транскриптомный профайл нейронов, содержащих нейрофибриллярные клубки, соответствует профайлу сенесцентных клеток. Такой же результат был получен при анализе нейронов Тау-трансгенной линии мышей. Маркеры ДНК повреждения, повышенная экспрессия генов связанного со старением секреторного фенотипа (SASP) и активация сигнального пути NFкB, характерные черты сенесцентных клеток, присутствовали и в клетках мозга этой линии мышей. Применение же сенолитиков дазатиниба и кверцетина значительно сократило число кортикальных нейронов, содержащих нейрофибриллярные клубки, а также атрофию кортекса и улучшило церебральный кровоток до уровня контрольных мышей.       

Новостная статья: https://www.leafscience.org/tau-protein-senolytics/

Научная статья: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acel.12840

Еще одним многообещающей терапией борьбы с сенесцентными клетками является, по-видимому, сероводород (H2S). Предыдущие исследования показали, что эндогенный сероводород обладает защитными свойствами против сенесценции, а применение экзогенного источника H2S эффективно в борьбе с атеросклерозом в исследованиях на животных. В своем новом исследовании ученые оценили эффект применения четырех доноров H2S на экспрессию регуляторных факторов сплайсинга (решающих, какой именно белок будет закодирован геном, учитывая, что один ген может производить несколько белков благодаря процессу известному как альтернативный сплайсинг) и сенесцентные клетки эндотелия: Na-GYY4137 и трех новых соединений AP39, AP123 и RT01, мишенью которых выступают митохондрии.

Клетки, подверженные воздействию Na-GYY4137, продемонстрировали глобальное повышение экспрессии регуляторных факторов сплайсинга, в то время, как применение остальных трех компонентов характеризовалось повышенной экспрессией исключительно двух генов SRSF2 (активатор сплайсинга) и HNRNPD (ингибитор сплайсинга). В то же время, число сенесцентных клеток сократилось на 25-40% при применение любого из трех новых компонентов, но не в результате селективного уничтожения сенесцентных клеток, а, очевидно, именно путем воздействия на SRSF2 и HNRNPD.

Авторы предупреждают, что данный механизм может работать именно в клетках эндотелия, но не других клетках. Исследование было проведено на культуре клеток и не подразумевало измерение изменения экспрессии всех факторов сплайсинга. Однако, несмотря на эти ограничения, модулирование внутриклеточного и митохондриального H2S путем доставки молекулами-донорами несомненно обладает терапевтическим потенциалом в борьбе со старением.   

Научная статья: http://www.aging-us.com/article/101500/text

Митохондриальная ДНК кодирует пептиды, обладающие цитопротекторными свойствами (MDPs — mitochondrial-derived peptides). Среди них гуманин, его гомологи и MOTS-c, которые, вероятно, обладают антиэйджинговой активностью. Было показано, что гуманин защищает клетки от токсичности бета-амилоида, а также клетки эндотелия в модели атеросклероза на мышах. Также было показано, что как гуманин так и MOTS-c улучшают чувствительность к инсулину в модели диабета второго типа на мышах. Появилось предположение, что эти MDPs обладают сенолитической функцией. С другой стороны, есть данные о том, что оба пептида усиливают выработку SASP сенесцентными клетками, стимулируя секрецию интерлейкинов IL-6, IL-1b, IL-8, IL10 и фактора некроза опухолей альфа. Вероятно, этот процесс способствует заживлению ран и регенерации. Возникает вопрос: возможно ли использовать MDPs в комбинации с сенолитиками для успешной борьбы со старением?

Авторы статьи предлагают следующий вариант терапии: уничтожение сенесцентных клеток сенолитиками на первом этапе с последующим применением MDPs (или других терапий) для поддержания здорового состояния нормальных клеток. Таким образом можно будет избежать нежелательного воздействия MDPs на SASP фенотип. Учитывая, что существуют уже достаточно убедительные данные эффективности MDPs на животных, неудивительно, что начали появляться компании, занимающиеся разработкой терапий на основе MDPs. У Cohbar Inc., например, лекарство-аналог MOTS-c перешло в стадию I клинических исследований на пациентах с ожирением и НАСГ (неалкогольным стеатогепатитом).

Научная статья: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30058454

Сайт Cohbar: https://www.cohbar.com/science/pipeline

В дополнение к синтетическим сенолитикам, еда растительного происхождения богатая полифенолами, обладающими антиоксидантными и противовоспалительными функциями, заслуживает внимания как составляющяя антиэйджинговой терапии.

В своем новом обзоре авторы разбираются какие нутрицевтики, т.е. биоактивные компоненты, содержащиеся в еде, обладают сенолитическими свойствами. Они делят на компоненты с непосредственно сенолитическим действием, противо-SASP действием и остальные, обладающие антиоксидантными свойствами, возможно обладающими противо-сенесцентными свойствами. К первой группе относятся токотриенолы (представители группы витаминов Е), содержащиеся в овсе, маисе, ржи; кверцетин, содержащийся в мексиканском орегано и темном шоколаде; пиперлонгумин (PL) — компонент длинного перца. Ко второй группе относятся такие нутрицевтики, как куркумин; кверцетин; нарингенин, содержащийся в грейпфруте; кемпферол, содержащийся в каперсах; резвератрол, содержащийся в красном вине и клюкве; витамины B3, содержащийся в белом мясе, арахисе и грибах; и др. К последней группе авторы отнесли флюроглюцин, содержащийся в разнообразных водорослях; гинзенозиды, содержащийся в женшени; олеуропеин, содержащийся в оливковом и органном масле; и спермидин, содержащийся в печени курицы, зеленом горошке, кукурузе.  

Диета богатая вышеперечисленными компонентами — отличительный признак рациона долгожителей, таких как, например, столетние люди японского острова Окинавы. А известная своей полезностью Средиземноморская диета также богата продуктами, содержащими противосенесцентные компоненты. Таким образом, следование анти-сенесцентной диеты — самый доступный на данный момент способ продления здорового периода жизни.

Научная статья:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718300199

Роль мелатонина в старении.

Мелатонин — важнейший регулятор циркадных ритмов. Концентрация мелатонина в крови увеличивается в темноте и уменьшается при дневном свете. Основным органом по производству мелатонина является эпифиз, хотя митохондрии всех клеток также обладают способностью его синтезировать. Мелатонин также известен как мощный антиоксидант и, возможно, играет роль в замедлении развития старения. Авторы недавно опубликованного обзора сосредоточились на четырех аспектах защитной функции мелатонина при старении.

Во-первых, применение мелатонина в качестве добавки восстанавливает циркадные ритмы модельных животных. Известно, что старение ассоциировано с сокращением общей продолжительности сна, нерегулярными паттернами сна/бодрствования и циркадных ритмов. Нарушение циркадных ритмов, в свою очередь, приводит к нарушению регуляции клеточного деления, что может способствовать развитию рака и преждевременного старения.

Во-вторых, мелатонин является ключевым фактором регуляции метаболизма. Показано, например, что мелатонин регулирует экспрессию таких метаболических сенсоров, как сиртуины, в частности сиртуина 1 (SIRT1), обладающего антиэйджинговыми функциями. Однако, регуляция SIRT1 мелатонином, по всей видимости, контекст-специфична: повышение экспрессии в нормальных клетках при старении для обеспечения их выживаемости, но понижение при воспалительных заболеваниях таких как остеоартрит и раковых клетках, способствуя их апоптозу.

В-третьих, мелатонин участвует в подавлении митохондриальной дисфункции с возрастом. Так, в нескольких исследованиях на тканях мышей, крыс и человека было показано, что число копий митохондриальной ДНК значительно увеличилось после администрирования мелатонина.

Наконец, мелатонин обладает противовоспалительными свойствами, подавляя активности таких цитокинов как TNF, IL-1, IL-6, и стимулируя производство противовоспалительного IL-10. Повышенная экспрессия антиоксидантных ферментов, эффективное поглощение свободных радикалов, улучшение метаболизма и доступности глутатиона (антиоксидант) — известные функции мелатонина, позволяющие ему бороться с оксидативным стрессом.   

Таким образом, учитывая эффективность, нетоксичность и дешевизну мелатонина, стоит присмотреться к нему как к потенциальной противовозрастной добавке.

Обзорная статья: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718301326?via%3Dihub

Голый землекоп: фертильность помогает дольше жить, но не спасает от возраст-зависимых изменений.

Особое внимание в исследованиях биологии старения уделяется голому землекопу — грызуну, живущему почти в 10 раз дольше, чем сравнимые по размеру с ним мыши, и почти не болеющим раком.

Голые землекопы живут колониями, возглавляемыми самками-производительницами (королевами). Королева спаривается только с двумя фертильными самцами, в то время как остальные члены колонии, их около 300, являются рабочими особями. Вопреки результатам исследованиям на других животных, согласно которым размножение сокращает продолжительность жизни особи, обеспечивая тем самым выживаемость вида, фертильные особи голого землекопа живут дольше рабочих особей.

Ученые сравнили транскриптом нескольких органов фертильных и рабочих особей голого землекопа, а также фертильных и не фертильных особей морских свинок — родственника землекопа, живущего, однако, не так долго. Оказалось, что экспрессия генов, связанных со старением, различается у фертильных особей землекопа и не фертильных особей и морских свинок. Одним из таких генов, например, является ген, связанный с дегенерацией мышц — его высокая экспрессия у фертильных особей землекопа, скорее всего, связана с большей устойчивостью к атрофии мышц с возрастом у таких особей. Различия в экспрессии совокупности генов, по-видимому, обеспечивают более долгую жизнь фертильных особей землекопа.

Примечательно, что половое созревание (вместе с ним и изменение социального статуса на доминантный) землекопа также связано с изменением экспрессии генов в сторону увеличенной продолжительности жизни. Среди людей наблюдается вариативность в возрасте полового созревания, что влияет на риски развития некоторых болезней, таких как рака груди и сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи надеются, что анализ транскриптома землекопа поможет им выделить потенциальные мишени для снижения этих рисков у людей.

В другом исследовании, опубликованном в тот же день, авторы сравнили печень землекопа и морской свинки для того, чтобы понять, какие молекулярные механизмы ответственны за высокую продолжительность жизни землекопа. Было показано, что землекопы обладают уникальным паттерном экспрессии митохондриальных белков. Например, сниженная интенсивность митохондриального дыхания (низкий уровень белков дыхательной цепи) и повышенная способность использовать жирные кислоты. Интересно, что такие же молекулярные cетки присутствуют и у людей, что, по всей видимости, обеспечивает высокую продолжительность жизни обоих видов, учитывая их небольшую массу тела. Важно отметить, однако, что землекопы, несмотря на пренебрежимое старение и необычно долгую жизнь, демонстрируют прогрессивные возраст-зависимые изменения.

Новостная статья: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180801224420.htm

Научные статьи: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30068345

https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-018-0547-y

Новости антиэйджинговых организаций: новые связи, инвестиции, продукты и прогнозы.

2 августа появилась новость о том, что глобальный лидер в развитии терапий по улучшению качества и увеличению продолжительности жизни Juvenescence Limited приобретет акции AgeX Therapeutics Inc., подконтрольной компании BioTime, на общую сумму 43.2 миллиона долларов. Руководители обеих компаний выразили энтузиазм работать вместе над разработкой новых методов лечений возраст-зависимых недугов. AgeX Therapeutics возглавляют ветераны регенеративной медицины и сферы омоложения: Майкл Д. Уэст, эксперт по технологиям связанных со стволовыми клетками человека, и Обри де Грей, сооснователь SENS Research Foundation и ученый известный своим подходом к “лечению” старения набором техник починки накапливаемых с возрастом молекулярных и клеточных поломок. Миссия AgeX заключается в том, чтобы с помощью регенеративной биологии и  путем воздействия на теломеры лечить несколько возраст-ассоциированных патологий. Терапии AgeX на данный момент находятся на доклинической стадии (исследований на животных).

Фокус BioTime шире — компания сосредоточена на дегенеративных заболеваниях такие как макулярная дегенерация. Некоторые терапии BioTime уже находятся в клинической стадии, т.е. тестируются на людях. Задачей Juvenescence Limited является разработка терапий для увеличения продолжительности здоровой жизни. В разработка препаратов Juvenescence полагается на машинное и глубокое обучение, для этого были созданы две подконтрольный компании NetraPharma and Juvenescence.AI. Juvenescence также является частичным собственником Insilico Medicine, лидирующей компанией, занимающейся разработкой лекарств и поиском биомаркеров на основе ИИ-анализа. Juvenescence ранее также организовала подобные миллионные сделки с другими игроками на рынке, такими как Antoxerene, принадлежащим Ichor Therapeutic, тем самым выводя процесс разработки терапий против старения на новый уровень. Ichor Therapeutic, в свою очередь, 1 августа объявила о создании стратегического фонда под названием Grapeseed.bio для предоставления стартового капитала молодым стартапам в сфере медико-биологических разработок в размере до 100,000 долларов, а также предоставления им тренингов  и полного доступа к исследовательской лаборатории Ichor. Важно отметить, что Grapeseed.bio уже удалось мобилизовать капитал нескольких биотехнологических компаний, работающих в сфере борьбы со старением, что бесспорно радует, т.к. дает возможность исследованиям набирать темп.

Источники: https://www.leafscience.org/juvenescence-agex/

https://www.leafscience.org/ichor-therapeutics-announces-the-formation-of-grapeseed-bio/

Еще одна хорошая новость касается успехов биотехнологической компании Samumed LLC, разрабатывающей маломолекулярные лекарства для того, чтобы обратить вспять процесс развития возраст-зависимых заболеваний путем воздействия на сигнальный путь Wnt. Wnt ー важнейший сигнальный путь, регулирующий обновление и дифференциацию стволовых клеток взрослого организма. Этот процесс необходим для восстановления после повреждений. С возрастом регуляция Wnt нарушается, что приводит к неспособности тканей регенерировать. Терапии Samumed направлены на модулирование Wnt, способствуя регенерации для борьбы с остеоартритом, дегенеративном заболевании межпозвонковых дисков, диффузным интерстициальным фиброзом легких и болезнью Альцгеймера. Некоторые из препаратов компании находятся на стадии клинических исследований. В августе Samumed удалось получить инвестиции через долевое финансирование в размере 438 миллионов долларов, что позволит компании перейти на более поздние стадии развития как научные исследования так и готовые препараты.

Источник: https://www.leafscience.org/samumed/

Life Extension Advocacy Foundation объявила о начале доставки разработанного ею девайса под названием AgeMeter, целью которого является оценка функциональных биомаркеров пользователей, таких как память, скорость реакций и принятия решений, слух, состояние легких, тактильное и визуальное восприятие. Девайс представляет собой Apple iPad со специально разработанным приложением и некоторым дополнительным оборудованием необходимым для измерений. После прохождения теста совершается оценка функционального возраста пользователя. Все данные хранятся в централизованной облачной базе данных для удобного доступа не только пользователем, но при необходимости и врачами и исследователями. Если вы хотите приобрести девайс, но не успели стать донатом во время фандрейзинга (им доставка начнется 4-го сентября), вы можете оформить предзаказ здесь: https://www.agemeter.com/

Источник: https://www.leafscience.org/agemeter-shipping-soon/

Citi опубликовал шестую публикацию из серии “Подрывные Инновации” (Disruptive Innovations), поставив на второе место антиэйджинговые препараты в список 10 технологий, кардинально поменяющих рынок уже в ближайшем будущем. Авторы в частности говорят о сенолитиках как самом перспективном на данный момент подходе в борьбе со старением. Действительно, как мы писали в июльском обзоре, один из сенолитиков, разработанных компанией Unity Biotechnology, в которую уже вложились такие известные предприниматели как Джефф Безос и Питер Тиел, перешёл в стадию клинических испытаний, а, значит, может оказаться на рынке уже к 2023 году при условии полученного одобрения FDA. В список также попали технология 5G, сети автономных автомобилей и большие данные в здравоохранении. Будущее обещает быть интересным!

Источники: https://www.leafscience.org/anti-aging-medicines-in-top-10/

https://ir.citi.com/%2FMakQazZ3azWMQw6RT9SiHUXw2ipKB%2BLWUSpxPftl9roS%2F0mrl%2Fsiv4zgzCJOUcL

Автор обзора Лариса Шелоухова

Перепечатка разрешается при сохранении ссылки на источник публикации