Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений. Июль-август 2018

Это ежемесячный обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия. Сайт группы rlegroup.net

В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.


Новое экспериментальное вещество, сходное с лекарствами от диабета, замедляет прогрессию болезни Паркинсона

К такому выводу пришла исследовательская группа под руководством Теда Деусона, директора Института Клеточной инженерии и профессора неврологии в университете Джона Хопкинса.

На клеточной модели человеческого мозга и мышиной модели БП была показана эффективность препарата в блокировании деградации клеток, ответственной за БП. Вещество называется NLY01 и связывается с рецепторами глюкагон-подобного пептида-1 и повышает уровень инсулина в крови, что использовалось при лечении диабета. В животной модели диабета он показал нейропротективный потенциал, и в рамках данного исследования было выявлено, как именно. Для этого пронаблюдали за активностью трёх типов клеток в головном мозге: астроцитов, микроглии и нейронов. В микроглии, ответственной за иммунные реакции, у здоровых мышей в 2 раза больше мест связывания с NLY01, а в модели БП в 10 раз больше, чем в остальных клетках. Микроглия выделяет химические вещества, активирующие астроциты – посредники в общении нейронов – по агрессивному пути. Они нарушают сообщения между клетками, что приводит к гибели нейронов.

Под руководством Доусона исследовательская группа сосредоточилась на поиске методов, редуцирующих патологическую активность астроцитов. Связываясь с микроглией, NLY01 блокировал выделение веществ, провоцирующих агрессию астроцитов. Тем самым останавливались как моторные симптомы БП, так и прогрессирующая нейродегенерация.

Источник: https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/experimental_drug_stops_parkinsons_disease_progression_in_mice


Дисбаланс рН в клетках мозга способствует развитию болезни Альцгеймера

“Когда ставится диагноз Болезнь Альцгеймера, большая часть мозга уже необратимо повреждена. Поэтому необходимо сфокусироваться на ранних патологических симптомах, одним из которых является сдвиг рН в эндосомах астроцитов,” – объяснила Раджини Рао, руководитель исследования и профессор физиологии в университете Джона Хожкина.

Участие эндосом в развитии БА было открыто 20 лет назад: в мозге, поражённом недугом, они были крупнее. Напомним, что задача эндосом заключается в транспортировке веществ внутрь клетки. Так же было обнаружено, что ген экспрессии протонного насоса NHE6 в эндосомах работал на 50% медленнее у людей с БА, чем у людей без неё. В результате этого страдали астроциты – нарушалась их главная функция – удаление метаболитов мозга (среди них и бета-амилоид). Неверная работа протонного насоса порождает сдвиг рН. У мышей с вариантом гена NHE6, свойственным болезни Альцгеймера, среда в эндосомах была более кислотной (5,37 рН) относительно здоровой клеточной популяции (6,21 рН). Чтобы увеличить экспрессию гена NHE6, исследователи воздействовали веществами, называемыми ингибиторами гистон-деацетилазы (HDAC), прежде используемыми для лечения рака крови. Потенциал этих веществ в нейродегенерации не изучался раньше из-за их низкой способности проникать через гемато-энцефалический барьер. Обнаружив позитивную реакцию в клеточной модели болезни Альцгеймера, Рао и ее группа планирует решить проблему транспортировки через ГЭБ и вывести исследование на следующей уровень.

Возможно, воздействие на рН эндосом в ранних стадиях БА обратит состояние вспять.

Источник: http://www.pnas.org/content/early/2018/06/25/1801612115.short


Усовершенствование поиска антител для лечения болезни Альцгеймера

Исследовательская группа из Brigham and Women’s Hospital под руководством Доминика Уолша усовершенствовала процессы экстракции разных фракций бета-амилоида и скрининг веществ, действующих на самые токсичные формы из них. 

Несмотря на то, что первое исследование вышло в апреле и было в обзоре за соответствующий месяц, напомним о нём в контексте нового.

Проблема опытов с моделями болезни Альцгеймера в том, что в исследуемую клеточную популяцию вводятся синтетические формы бета-амилоида, что иногда извращает результаты.

Немногие используют натуральный амилоид, извлеченный из мозга живого человека, однако в составе экстракта перемешаны все фракции амилоида, тогда как патологию вызывают лишь некоторые из них. Уолш с коллегами разработал метод получения более чистого экстракта, в котором было в разы больше именно токсичных форм амилоида.

Во втором, уже июльском исследовании, эта исследовательская группа разработала скрининг-тест, позволяющий прицельно настраиваться именно на патологические фракции бета-амилоида. В результате этого они обнаружили антитело 1С22, показывающие большую нейропротективную эффективность относительно стандартных методов терапии.

Ожидается, что данный первичный метод скрининга позволит выявить более мощные анти-бета-амилоидные вещества.

Источник: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-07/bawh-ats073018.php


Установлено участие мшистых клеток в развитии деменций

Мшистые клетки – популяция нейронов в гиппокампе и зубчатой извилине, названные так из-за своей формы. Их роль до конца неизвестна – считается, что они участвуют в процессах памяти. Однако исследовательская группа из университета Северной Калифорнии заметила специфические взаимоотношения между мшистыми клетками и стволовыми клетками головного мозга. Этот тип клеток очень неустойчив к внешним воздействиям, гибнет первым при гипоксии во время инсульта, инфаркта или при гиперстимуляции лобных долей при приступе эпилепсии.

Проводя исследования на генетически-модифицированных мышах, Джуан Сонг и её коллеги обнаружили, что мшистые клетки соединены со стволовыми прямым и непрямым путём. Активируя непрямой путь, Сонг наблюдала торможение активности стволовых клеток, что снижало нейрогенез и сохраняло стволовые клетки надолго. При нейростимуляции, спровоцированной заболеванием, мшистые клетки активируют стволовые клетки по прямому пути. Это истощает запускает нейрогенез и снижает пул стволовых клеток.

“Мы были удивлены, что такая малая популяция клеток имеет столь значительное влияние на стволовые клетки. В дальнейших исследованиях планируем изучить, как меняется их активность при разных нейродегенеративных заболеваниях”, – заявила Сонг. В перспективе это может дать новый класс препаратов и методов лечения.

Источник: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-07/uonc-csl072418.php  


Уточнена роль иммунной системы в развитии болезни Альцгеймера

До 2015 года считалось, что в головном мозге нет лимфатических сосудов. Обратное доказал Джонатан Кипнис совместно с коллегами из University of Virginia Health System.

Изучая мозг стареющих мышей, ученые обнаружили, что при ухудшении дренажной функции шейных лимфоузлов, в мозге накапливался бета-амилоид токсичных фракций, что приводило к снижению когнитивных показателей.

На данный момент исследовательская группа в поиске фармакологического способа улучшить лимфообращение в ткани мозга.

Источник: http://thriv.virginia.edu/uva-brain-discovery-could-block-agings-terrible-toll-on-the-mind/


Крупнейшая генетическая база по болезни Альцгеймера станет доступной для бизнеса

База Национального Института Генетики Старения по Болезни Альцгеймера (NIAGADS) выкладывает в открытый доступ для исследователей массив ДНК-последовательностей для ускорения прогресса в диагностике, лечении и профилактике болезни Альцгеймера. Данные будут обработаны Геномным Центром Болезни Альцгеймера (GCAD) в медицинской школе Перельмана в университете Пенсильвании. Все последовательности ДНК и фенотипов будут интегрированы из разных источников.

На данный момент генетическую база составляют геномы 5000 человек как с болезнью Альцгеймера, так и без неё. За год планируется получить данные ещё 20 000 человек. Все они будут согласованы для максимальной пользы исследователям.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-07-largest-genetic-database-alzheimer-disease.html


Ультразвук может помочь в лечении пациентов с деменцией

Исследовательская группа из университета Тохоку под руководством Хироаки Шимокавы обнаружила, что низко-импульсный ультразвук (LIPUS) улучшил регенерацию нейронов и образование новых сосудов без каких-либо побочных эффектов.

“LIPUS-терапия это неинвазивная физиотерапия, которая может помочь стареющему мозгу восстанавливать себя,” – объяснила Шимокава. Это было обнаружено на мышиной модели болезни Альцгеймера. Причём стимуляция всего мозга была более эффективной, чем изолированная на гиппокампе (зона с сохранённым нейрогенезом).

На данный момент уже ведутся первые клинические испытания для оценки эффективности и безопасности LIPUS.

Источник: https://www.tohoku.ac.jp/en/press/treating_dementia.html


Сульфатный код, активирующий тау-белок

Американское общество биохимии и молекулярной биологии опубликовало новое исследование, в котором раскрывается механизм того, как внутрь клеток попадают патологические белки, вызывая их гибель (что происходит при нейродегенеративных заболеваниях).

Ещё в 2013 году исследовательская группа Марка Даймонда (UT Southwestern) обнаружила, что для распространения тау-белка, альфа-синуклеина и бета-амилоида внутрь клетки тем нужно связаться с гликопротеином гепарансульфат-протеогликан (HSPG) на поверхности клетки. “Вопрос в том, насколько специфичен этот процесс?” – спросила Барбара Стопжински, врач и исследователь в лаборатории Даймонда. – Как отличается процесс связывания для альфа-синуклеина (болезнь Паркинсона), бета-амилоида и тау-белка (оба связаны с болезнью Альцгеймера)?” Мембранные гликопротеины имеют разный размер и строение, в состав многих из них входит сульфатная группа, с которой связываются белки. На клеточной модели было обнаружено, что патологический тау проникает в клетки мозга только через специфическую конфигурацию HSPG. Тогда как альфа-синуклеин и бета-амилоид связывались с сульфатными фрагментами неспецифических гликопротеинов. Тогда Стопжински изолировала ферменты сульфатирования протеогликанов, удалила их, благодаря чему тау не мог попасть в клетку, не зная новый молекулярный пароль.

Если исследования на живом мозге будут успешны, то мы можем получить новый класс препаратов для лечения деменций.

Источник: http://www.jbc.org/content/293/27/10826.short


“Большой Взрыв” в болезни Альцгеймера: открыт генезис патологии.

“Большим Взрывом” назвали переходный момент, при котором нормальный тау-белок превращается в патологический. О подобном событии, предшествующем клиническим проявлениям патологии, догадывались давно, но только в июле этого года была найдена молекулярная база. Исследование велось на базе UT Southwestern’s O’Donnell Brain Institute под руководством Марка Даймонда – в одной из ключевых баз в вопросах деменций как на мировой арене, так и в США.

Открытие было сделано после извлечения тау-белка из человеческого мозга и выделения его в отдельные молекулы. Выяснилось, что патологические формы тау – ни что иное, как центр здорового белка. Оставшись без оболочки, он связывается с другими такими же неполноценными формами, образуя патологические агрегаты, провоцирующие гибель нейронов.

Следующим этапом исследования будет создание нового метода ранней диагностики мельчайших форм патологических тау в крови или спинальной жидкости. Так же доктор Даймонд подчеркивает возможность появления новых препаратов, направленных на подавление ранних стадий заболевания, чтобы диагностика была максимально эффективной.

Такой осторожный оптимизм неслучаен: авторы вспоминают недавно одобренный препарат Тафамид, который стабилизирует другой белок, часто меняющий форму – транстиретин, – накапливается в сердце подобно тому, как тау в мозге.

Источник: https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/genesis-of-disease.html


Потенциально новый способ лечения болезни Паркинсона

Молекулярные открытия, по традиции, самые многообещающие. Исследовательская группа из университета Питсбурга под руководством Тимоти Гринэмира уточнила роль гена LLRK2. Ранее считалось, что он вызывает болезнь только в мутированном состоянии, теперь же установлено, что его активация напрямую усиливает выработку альфа-синуклеина с образованием патологических телец Льюи.

Изучались посмертные образцы ткани мозга как у больных с мутантным геном, так и с нормальным и здоровыми по каждому параметру. Ген LRRK2 был гиперактивен во всех случаях болезни, что говорит о его прямом влиянии на развитие патологии. В эксперименте с животными было выяснено, каким именно образом активность этого гена увеличивает концентрацию альфа-синуклеина: блокируются механизмы клеточного очищения от этого белка.

Таким образом, поведение гена LRRK2 наглядно показывает связь между эпигенетическими факторами (экология, оксидативный стресс) и генетическими. В скором времени это может привести к образованию нового класса препаратов, эффективном для большинства больных Паркинсоном.

Источник: http://stm.sciencemag.org/content/10/451/eaar5429


Потенциально новые ингибиторы образования амилоидных бляшек

Исследовательская группа Технического университета Мюнхена под руководством Афродиты Капурниоту открыла новый класс терапевтических средств в лечении болезни Альцгеймера. Они получили название макроциклические пептиды. Они показывали стабильные концентрации в человеческой плазме, а так же легко проникали сквозь гемато-энцефалический барьер, уменьшая в клеточной модели болезни Альцгеймера агрегаты амилоида.

Учёные отмечают, что им необходимо больше исследований, однако уже сейчас эти вещества открывают большие возможности хотя бы потому что их гораздо легче получить, чем традиционные антитела к амилоиду, и они окажут меньшее влияние на иммунную систему. В перспективе планируется разработка целого ряда пептидомиметиков, некоторые из которых окажут эффект в лечении диабета второго типа.

Источник: https://www.tum.de/nc/en/about-tum/news/press-releases/detail/article/34885/


Недавно описанная молекула даёт новые возможности в терапии Альцгеймера

Исследователи из Brigham and Women’s Hospital под руководством Анны Кричевски исследовали 63 микроРНК, участвующих в развитии болезни Альцгеймера. Особенно их заинтересовала микроРНК miR-132. Все микро-РНК являются регуляторами экспрессии генов, кодирующих белки.

Эксперимент прошел классические этапы тестирования на нейронах мышей, затем на живых мышах, нейронах человека. Наблюдалось снижение патологических форм тау, глутаматной эксайтотоксичности и гибели клеток соответственно. На живых мышах было так же обнаружено увеличение долговременной потенциации в гиппокампе – структуре мозга, участвующей в процессах памяти.

Нейропротективные свойства этой микроРНК были обнаружены во всех случаях, что даёт надежду на позитивный исход клинических испытаний и новой стратегии лечений таупатологий.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-018-1880-5


Лекарство может остановить развитие болезни Альцгеймера, если будет приниматься до клинических проявлений

Джордж Блум, автор текущего исследования, полагает, что победа над Альцгеймером возможна только путём превентивной терапии – то есть задолго до появления симптомов этого заболевания. Согласно последним данным, нейродегенеративные состояния развиваются на клеточном и субклеточном уровнях задолго до того, как появятся признаки деменции в виде проблем с памятью.

Исследовательская группа из университета Вирджинии, исследуя препарат мемантин на клеточной модели начальной нейродегенерации обнаружила, что прогрессирование болезни существенно замедляется или вовсе оборачивается вспять. Это было обусловлено блокированием NMDA рецепторов, которые под действием бета-амилоида выпускают много ионов кальция и запускают активность нейронов по типу  re-entry.

Данное исследование ещё раз подтверждает, что проще предотвратить болезнь, чем лечить её, даже когда дело касается нейродегенерации. Ждём новых методов профилактики.

Источник: https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30223-1/fulltext


Эндогенный протеин – новый кандидат для лечения болезни Паркинсона

Новый способ лечения болезни Паркинсона открыла исследовательская группа в составе: Деннис Палига, Фабиан Раудзус, д-р Себастьян Нойманн и профессор Рольф Хеуманн из рабочей группы «Молекулярная нейробиохимия», а так же со Стивеном Леппла из NIH (US-American National Institutes of Health).

Они выделили белок Nurr1, один из регуляторов транскрипции (белок связывается с ДНК в ядре и регулирует, какие гены считываются и переводятся в белки), участвующий в метаболизме дофамина, который нарушается при болезни Паркинсона. Доставка его в клетку извне была невозможна никаким другим путём, кроме как бактерией, встраивающей нужную аминокислотную последовательность внутрь клетки и при этом не выделяя бактериальных токсинов. Когда проблема доставки была решена, на двух клеточных моделях отследили следующие изменения: увеличилось количество фермента, катализирующего превращение тирозина в дофамин – тирозингидроксилазы, – а так же на клетках, поражённых болезнью Паркинсона, наблюдалась остановка гибели дофамин-продуцирующих клеток.

Конечно, нужны дальнейшие исследования, но в целом метод перспективен.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12035-018-1311-6


Открытие дает надежду на лечение болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний

Австралийско-китайская коллаборация (University of South Australia и Third Military Medical University) обнаружила патогенетический путь, общий для болезни Альцгеймера и других таупатий. В частности, команда исследовала лобно-височную дегенерацию, встречающуюся при деменциях. Как в животной модели, так и в человеческом мозге  наблюдались аномальные сигналы нейротрофинов и рецепторов к ним. Нейротрофины это протеины, поддерживающие жизнеспособность нейронов. Блокируя один из них, proNGF/p75, группа обнаружила снижение гибели клеток. Это может дать новые возможности для терапии болезни Альцгеймера и прочих нейродегенераций с нарушением функции тау-белка.

Источник: https://www.unisa.edu.au/Media-Centre/Releases/2018/Discovery-presents-treatment-hope-for-Alzheimers-and-other-neurodegenerative-diseases/#.W2vKzdIzaUk


Новое исследование выявило, почему у некоторых людей с признаками Альцгеймера нет проявлений деменции

Исследовательская группа из университета Техаса под руководством Джулио Таглиалатела провела исследование на замороженных тканях мозга от людей трёх типов: с болезнью Альцгеймера и деменцией, с признаками болезни Альцгеймера без деменции. Выяснилось, что отличие людей с Альцгеймером и без деменции от здоровых и с деменцией – в специфической белковой защите синапсов от амилоидных бляшек и скоплений тау-белка. Точные механизмы пока неизвестны, однако учёные получили одобрение на проведение дальнейших испытаний, что может впоследствии привести к новым тактикам лечения деменций.

Источник: https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180179


Молекулярная связь между старением и нейродегенерацией

Исследовательская группа из Гарвардской медицинской школы под руководством Юнинга Юань исследовала белки, участвующие в развитии и ингибировании факторов нейродегенерации. Как отмечает автор исследования, во многих клинических испытаниях не учитывается один из ключевых факторов развития деменций – возраст. На мышиных моделях бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции были найдены три белка, регулирующие активности друг друга: TAK1, TBK1, RIPK1.

При мутации в генах, кодирующих TBK1, деменции не наблюдалось до старости, однако повышались уровни нейровоспаления. В то время как одновременные мутации в TBK1 и TAK1 были несовместимы с жизнью благодаря тому, что они работали как “два тормоза в велосипеде”, блокируя активность RIPK1, приводящую к клеточной гибели, наблюдаемой при всех нейродегенеративных состояниях.

Дальнейшие исследования могут привести к созданию нового класса препаратов, блокирующих активность RIPK1, что может останавливать прогрессирование деменции или оборачивать её вспять.

Источник: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30969-3


Найдена новая потенциальная биотерапия для болезни Альцгеймера

Исследователи из университета Флориды под руководством Парамиты Чакрабарти и Тодда Голда уточнили роль иммунной системы в редукции амилоидных бляшек. Ранее было выяснено, что микроглия – иммунные клетки мозга – находится в состоянии воспаления у пациентов с болезнью Альцгеймера, так как они участвуют в метаболизме бета-амилоида из мозга.

Выяснилось, что прямое участие в этом принимают толл-подобные рецепторы, которые распознают инфекционные агенты и разворачивают каскад иммунных реакций. Некоторые TLR рецепторы – TLR5 – способны отшнуровываться с поверхности микроглии и предотвращать или даже обращать вспять процесс формирования бета-амилоидных бляшек на мышиной модели болезни Альцгеймера.

Учёные отмечают, что необходимы дальнейшие исследования на человеческом мозге, однако уже сейчас терапия одиночными TLR5 (без связки с микроглией) является перспективной, как только удастся преодолеть гемато-энцефалический барьер.

Источник: http://jem.rupress.org/content/215/9/2247


Автор обзора Анна Злобина

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

Добавить комментарий