Это обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению “Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений” за два месяца: январь и февраль 2019 года
В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.
Уточнена роль ганглиозидов в развитии болезни Альцгеймера
Ганглиозиды — большое семейство мембранных липидов, выполняющее рецепторные функции. Ранее предполагалось их участие в нейродегенеративных заболеваниях, теперь же было доказано экспериментально на мышиных моделях.
Скрестив популяцию мутантных мышей с отсутствием главных ганглиозидов с мышами гиперэкспрессирующими мутантный бета-амилоид (вызывающий БА) обнаружили снижение отложения бета-амилоида, снижение нейровоспаления и отсутствие гибели нейронов или любой синаптической дисфункции в сравнении с популяцией мышей мутантных по БА и не мутантных по ганглиозидам.
Затем мышей с болезнью Альцгеймера и целыми ганглиозидами подвергли терапии, действующей на ганглиозиды (Limax — флавоноидный агглютинин, воздействующий на молекулу сиаловой кислоты в ганглиозидах), после чего наблюдались существенные нейрохимические улучшения. Таким образом, ганглиозиды могут стать новой терапевтической целью в лечении болезни Альцгеймера.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019745801930034X
Роль повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS) в лечении болезни Альцгеймера
Предыдущие исследования по воздействию пТМС при болезни Альцгеймера носили противоречивый характер, поэтому возникла необходимость в составлении мета-анализа. В данном обзоре было проанализировано 12 исследований, благодаря чему удалось сделать следующие выводы: пТМС значительно улучшает когнитивные возможности пациентов с начальной до выраженной стадии заболевания. Лучше всего работает при локализации магнитов в нескольких местах (дорсолатеральная префронтальная кора с двух сторон, теменные доли в проекции precuneus), высокочастотная и в количестве сессий более пяти. Из этого можно сделать вывод о том, что использование пТМС вполне допустимо при болезни Альцгеймера и сможет существенно замедлить прогрессию когнитивных нарушений. Данный метод примечателен ещё и тем, что относительно прост в использовании и не подразумевает нарушения целостности тканей: магниты накладываются на голову в проекции тех или иных зон головного мозга.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X19300383
Метаболиты перекисного окисления липидов как потенциально новые биомаркеры для болезни Альцгеймера
Метаболиты перекисного окисления липидов (ПОЛ) показывают выраженность оксидативного стресса в организме. Чем выше ПОЛ, тем хуже работа собственных антиоксидантных систем организма, тем более выражена клеточная гибель и ассоциированные с возрастом патологии. В данном исследовании предположили, что усиление свободнорадикального окисления повышает нейровоспаление при болезни Альцгеймера, следовательно, по уровню ряда метаболитов в крови и моче можно судить о прогрессировании или замедлении нейродегенерации.
Наиболее многообещающими себя показали два метаболита: изопростаны и малондиальдегид, значительно повышенные при БА и снижающиеся в ходе адекватной терапии. Авторы отмечают, что необходимо проведение дальнейших исследований на выявление концентраций метаболитов ПОЛ на разных стадиях деменции.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009898119300452
Влияние норадреналина на бляшки бета-амилоида
Норадреналин — один из возбуждающих медиаторов ЦНС. В ходе данного исследования выяснилась его способность разрывать межмолекулярные связи бета-амилоидных фибрилл с образованием нетоксичных форм бета-амилоида, которые уже могут быть удалены клетками микроглии. Кроме разрушения бляшек до свободного бета-амилоида, молекулы норадреналина мешают свободным формам сшиваться между собой на клеточной модели ранней деменции. Вполне вероятно, что перед нами новая терапевтическая цель: повышение норадреналина препаратами или даже специальной программой физических упражнений.
Источник: http://dx.doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00537
Холецистокинин и болезнь Альцгеймера: биомаркер метаболической функции, нейронной целостности и когнитивных показателей
Холецистокинин — один из гормонов сытости, вырабатываемых в гиппокампе. Помимо участия в пищеварительных реакциях, ХЦК обуславливает сохранение или улучшение когнитивных функций, поэтому имеет потенциал как один из биомаркеров деменции. Проанализировав цереброспинальные жидкости 287 пациентов с разной степенью выраженности болезни Альцгеймера, обнаружили, что более высокий уровень ХЦК ассоциировался с меньшими когнитивными нарушениями и большим количеством серого вещества в таких зонах, как поясная кора, парагиппокампальная извилина и медиальная префронтальная кора. Так же повышенные уровни ХЦК коррелировали со сниженным содержанием бета-амилоида в цереброспинальной жидкости, но повышенным тау-белком. Предполагается, что повышенная выработка ХЦК является одним из нейропротекторных механизмов нервной системы. Эти данные дают нам как новую терапевтическую цель, так и потенциально новый маркер болезни Альцгеймера.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458019300120
Микробиота кишечника при нейродегенеративных расстройствах
Очень интересный обзор исследований о взаимном влиянии микробиоты кишечника и нейродегенеративных заболеваний. В ходе него становится ясно, что пробиотики должны войти в состав комплексного лечения при деменциях, так как правильная флора способна значительно снижать уровень нейротоксинов и укреплять гемато-энцефалический барьер.
При болезни Паркинсона примечательно увеличенное содержание бактерий семейства Enterobacteriaceae относительно семейства Prevotellaceace, из-за чего наблюдается прогрессирование нейровоспаления, увеличение содержания липополисахаридов и прочих повреждающих нервную систему веществ. Смещение данного баланса микробиоты так же усиливает экспрессию альфа-синуклеина и поддерживает его неправильную сборку.
Так же наблюдалось увеличение концентрации провоспалительных цитокин-продуцирующих бактерий, таких как Ralstonia, Proteobacteria, Enteococcaceae, в слизистой оболочке пациентов с БП с сопутствующим снижением количества бактерий, продуцирующих бутират, таких как Blautia, Coprococcus и Roseburia и Faecalibacterium, которые считаются противовоспалительными.
Бактериальное разрастание тонкой кишки ассоциируется с ухудшением моторных симптомов при болезни Паркинсона. Helicobacter pylori тоже внесла вклад в патогенез БП, в то время как пробиотики, содержащие бифидобактерии и лактобациллы, полностью изменяют состояние, подобное БП. Пробиотическая бактерия Bacillus spp. участвует в преобразовании L-тирозин в L-DOPA, который превращается в дофамин в присутствии DOPA декарбоксилазы.
Дисбиоз кишечника при болезни Альцгеймера носит несколько иной характер. Наблюдалось увеличенное содержание таких микробов, как спирохета, вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), Chlamydia pneumoniae. Условно-патогенная кишечная биота продуцирует β-N-метиламино-L-аланин (BMAA), липополисахариды (ЛПС) и микробные амилоиды. BMAA провоцирует усугубление нейродегенерации, когнитивных нарушений, астроглиоза и накопление нейрофибриллярных клубков у взрослых крыс. ЛПС индуцирует образование фибрилл бета-амилоида, участвующего в нейровоспалении в мозге больных Альцгеймером. Терапия пробиотическими культурами так же снижала нейровоспаление и когнитивный дефицит у больных Альцгеймером. Всё это указывает на необходимость внедрения пробиотикотерапии в клиническую практику.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165572818304545
Новый высокоспецифичный и высокочувствительный метод диагностики болезни Паркинсона
В данном исследовании при помощи метода пункционной аспирационной биопсии под контролем УЗИ удалось выявить фосфорилированный альфа-синуклеин в биоптате тканей поднижнечелюстной слюнной железы. У 56,2% исследуемых пациентов с диагностированной БП тест вышел позитивным, в то время как в биоптате здоровых от БП фосфорилированного альфа-синуклеина не было найдено. Таким образом, нахождение альфа-синуклеина в биоптате поднижнечелюстной железы обещает быть новым маркером болезни Паркинсона. Более безопасным и доступным, чем анализ цереброспинальной жидкости, что позволит выявлять болезнь на ранних стадиях.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1353802018302074
Ламивудин (средство терапии ВИЧ) может быть эффективным средством терапии деменций и диабета
Эффективность пока доказана только на мышах. За две недели применения существенно уменьшались медиаторы воспаления, за полгода уменьшилась потеря мышечной массы. Механизм работы объясняется воздействием на обратную трансприптазу, а конкретнее на участки ДНК под названием ретротанспозоны. Они присутствуют в ДНК-аппарате каждой клетки и могут быть учтены при прочих ассоциированных с возрастом заболеваний. Мы уже писали о подобном исследовании в ноябре 2018 года, данное направление стремительно развивается и обещает быть перспективным. Особенность препарата в том, что он уже одобрен FDA в контексте терапии ВИЧ как безопасный.
Источник из прессы:
https://www.dailymail.co.uk/health/article-6675183/HIV-drug-reduce-risk-Alzheimers.html
Влияние иммунокомпетентных генов на болезнь Альцгеймера
Как мы знаем, нейровоспаление является полноправной составляющей деменций, поэтому открытие механизмов иммунных реакций даёт всё больше потенциальных способов профилактики когнитивных ухудшений.
В данном исследовании изучался полиморфизм гена P522R кодирующего фермент фосфолипаза C-гамма 2 (PLCG2). Его экспрессия больше всего выражена в клетках микроглии и особенно в зубчатой извилине. Большее количество этого фермента, наблюдающееся при данной мутации, ассоциировалось с меньшим риском возникновения “болезни Альцгеймера с поздним началом” — LOAD (после 65 лет), а значит фосфолипаза-с может стать новой терапевтической мишенью в профилактике этого подвида деменций, ассоциированных с возрастом.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-019-0469-0
Метилирование ДНК при БА вовлекает новые гены в патогенез болезни
Болезнь Альцгеймера с поздним началом — самый распространённый вариант возрастзависимой деменции. Считается, что в основе патогенеза этого состояния лежат эпигенетические факторы. В частности, метилирование ДНК. В данном исследовании было проанализировано 420 852 метилирования ДНК у контрольной группы и у людей с болезнью Альцгеймера. Было найдено 858 участка отличающегося метилирования между этими группами, и эти участки вовлекались в синтез 772 генов. Среди них, после функциональной валидации, вышло около 130 генов с приоритетными нарушениями. Таким образом, метилирование ДНК действительно лежит в основе патологических молекулярных изменений при развитии болезни Альцгеймера, что ещё раз указывает на необходимость комплексного подхода к профилактике и лечению этой патологии.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-019-01966-5
Фибриноген как один из факторов развития деменции
Одна из ключевых особенностей болезни Альцгеймера — цереброваскулярные изменения. Однако ранее не было известно, как именно сосудистые повреждения ассоциируются с дисфункцией синапсов, усиливая распространение бета-амилоида и нейровоспаление. В ходе текущего исследования было установлено, что связующим звеном между нервной и сосудистой патологией является фибриноген. Он разрушает дендритные шипики и провоцирует нейродегенерацию путём активации CD11b/CD18 клеток микроглии. Причём этот процесс происходил вне зависимости от распространённости бета-амилоидных бляшек на мышиной модели БА.
В ходе исследования на фибриноген воздействовали двумя способами: первый, в качестве профилактики, подразумевал снижение активных форм кислорода, а второй, в качестве лечения, задействовал генетическое удаление рецепторов CD11b на клетках микроглии. Второй метод показал выраженную эффективность в отношении снижения нейровоспаления и синаптической дисфункции. Это означает, что воздействия на это звено патогенеза могут быть эффективны в отношении терапии болезни Альцгеймера и ассоциированных состояний.
Источник: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30015-7
Новые высокочувствительные датчики для определения агрегатов бета-амилоида
Неправильное свёртывание и агрегация амилоидных белков — центральное патогенетическое событие при нейродегенеративных расстройствах типа болезни Альцгеймера. В настоящее время не хватает надёжных датчиков для определения диапазона белковых агрегатов, участвующих в этиологии заболевания, особенно префибриллярных агрегатных конформаций, которые являются наболее нейротоксичными.
В данном исследовании рассматривалось флюоресцентное зондирование двух новых олигомерных p-фениленэтиниленов (OPEs), аниона OPE1- и катиона OPE+ для обнаружения префибриллярных и фибриллярных структур бета-амилоида. В результате метод оказался более специфичным относительно уже имеющихся. Его использование в клинической практике позволит диагностировать деменции на более ранних этапах, как раз когда формируются токсичные формы — протофибриллы амилоида.
Источник: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.8b00719
Дисфункция микроциркуляторного русла при болезни Альцгеймера
Дисфункция гематоэнцефалического барьера вовлечена в патофизиологию болезни Альцгеймера, примером чего является частое возникновение церебральной амилоидной ангиопатии и дефект очистки от бета-амилоида. Тем не менее, специфическая роль микрососудистых клеток мозга в этих аномалиях остается неясной.
В этом исследовании был использован иммунофлуоресцентный анализ концентрированных микрососудов из замороженных образцов человеческого мозга. После чего в этих микрососудах были исследованы как бета-амилоид, так и белки, участвующие в его сборке и удалении.
Логично, что более высокие концентрации сосудистых бета-амилоида40 и бета-амилоида42 были обнаружены у лиц с БА, у носителей apoE4 и у лиц с прогрессирующей паренхиматозной ангиопатией по сравнению с контрольными группами соответствующего возраста.
Сосудистые уровни двух белков, участвующих в очистке бета-амилоида, ABCB1 и неприлизина, были ниже у лиц с БА и положительно коррелировали с когнитивной функцией.
BACE1, белок, из которого производится бета-амилоид, был повышен у людей с БА и у носителей apoE4, отрицательно коррелировал с когнитивной функцией. Это уточняет патогенез нейродененеративных состояний и может положить начало новой терапии, влияющей на белки микроциркуляторного русла.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-019-01967-4
Участие фракталина в нейровоспалении
В настоящее время считается, что болезнь Альцгеймера представляет собой вызванную амилоидом таупатию с нейровоспалением, служащим связующим звеном между отложением амилоида, патологией тау и нейродегенерацией. Поскольку микроглия является основным иммунным фактором в ЦНС, она была в центре внимания в исследованиях, изучающих нейровоспалительный компонент БА.
Поэтому возникла идея поиска иммуномодулятора, который может изменять активацию микроглии. На его роль вполне подойдёт фракталкин (FKN). Он передает сигналы для снижения экспрессии провоспалительных генов в активированной микроглии. Нарушение передачи сигналов FKN способствует прогрессированию болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и таупатии. В то время как уменьшает проявления нейродегенерации при болезни Альцгеймера и постинсультной деменции. Авторы отмечают необходимость дополнительных исследований для полного понимания терапевтического потенциала ФКН в БА. Иммуномодуляция фракталином (подавление или активация) обещает стать одним из специфических методов терапии нейродегенераций различного генеза и проявления.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s12974-019-1412-9
Нарушение удаления дефектных митохондрий как центральное звено патогенеза нейродегенеративных заболеваний
Накопление поврежденных митохондрий является признаком старения и возрастной нейродегенерации. Поэтому изучение молекулярных механизмов нарушения митохондриального гомеостаза важно для лучшего понимания болезни Альцгеймера. В настоящем исследовании пациентов с БА выяснилось, что митофагия нарушена в гиппокампе, индуцированных плюрипотентных стволовых клеточных нейронах человека.
В моделях БА стимуляция митофагии (посредством добавления NAD +, уролитина A и актинонина) устраняет ухудшение памяти через активацию ферментов PINK-1, PDR-1 или DCT-1.
Удаление дефектных митохондрий (митофагия) снижает концентрацию нерастворимых бета-амилоидных фракций и предотвращает когнитивные нарушения в мышиной модели БА через увеличение микроглиального фагоцитоза внеклеточных бляшек бета-амилоида. Так же усиление митофагии устраняет гиперфосфорилирование тау в нейрональных клетках человека и снижает ухудшение памяти у трансгенных тау-нематод и мышей. Таким образом, нарушение удаления дефектных митохондрий является ключевым событием в патогенезе БА, а значит усиление митофагии выглядит перспективным терапевтическим вмешательством.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41593-018-0332-9
Найдены синаптические отличия между ранней и поздней нейродегенерацией
Синаптические изменения, лежащие в основе когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, плохо изучены. В отличие от хорошо документированного ингибирования долгосрочной потенциации (LTP) в синапсах взрослых грызунов с моделью БА, модели трансгенных мышей с молодым амилоидным белком-предшественником (APP) часто демонстрируют нормальный уровень LTP. Это говорит о том, что могут существовать важные различия между экспрессией APP давней и начинающейся, накоплением бета-амилоида и последующим синаптическим и поведенческим фенотипом.
Снижение базальной синаптической силы и дефицит долговременной пространственной памяти были очевидны только после 12 недель экспрессии APP. В то же время раннее ухудшение пластичности, наблюдаемое после 3 недель экспрессии APP, было обратимо. Вместе эти результаты демонстрируют важные различия между начальной формой деменции и поздней. Дальнейшие исследования, нацеленные на эту раннюю стадию синаптической дисфункции, позволят выявить механизмы лечения нейродегенерации при легких когнитивных нарушениях и ранней болезни Альцгеймера.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s40478-019-0670-1
Противовоспалительные эффекты интерферона-бета-1а (IFNβ1a) в мышиной модели болезни Альцгеймера
Продукция бета-амилоида фракций 1-42 ассоциируется с развитием и прогрессированием нейровоспаления и оксидативного стресса. Уменьшение нейровоспаления одна из стратегий терапии болезни Альцгеймера. В данном исследовании проверялась способность интерферона-бета-1а оказывать этот эффект.
В предыдущих исследованиях интерферон бета−1а показал достоверную эффективность в отношении ремиттирующего типа рассеянного склероза. Теперь же выяснилось, что лечение с IFNβ1a смогло полностью обратить нарушение памяти и противодействовать активации микроглии и провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β) в гиппокампе крыс. В то время как противовоспалительный цитокин IL-10 вернулся к нормальным значениям из минимальных. Также были уменьшено содержание реактивных форм кислорода и перекисного окисления липидов. Всё это позволяет считать терапию интерфероном-бета-1а перспективной в отношении болезни Альцгеймера.
Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s12974-019-1417-4
Глаукокаликсин А как потенциальный терапевтический агент болезни Альцгеймера
mTOR — важный белок, который участвует в очистке от бета-амилоида и фосфорилировании тау-белка. Поэтому mTOR одна из основных терапевтических целей лечения БА. В качестве ингибитора mTOR было протестировано вещество глаукокаликсин А (GLA), полученное из листьев R. japonica. В ходе испытаний на мышиной модели болезни Альцгеймера было обнаружено, что применение GLA улучшило очистку от бета-амилоида и остановило фосфорилирование тау-белка. Хотя сейчас и кажется, что данный метод вполне может стать новым способом лечения болезни Альцгеймера, ему всё же нужны дополнительные клинические испытания.
Автор обзора Анна Злобина
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
