Перспективные методы излечения диабета 1-го типа

Диабет 1 типа не относится к возраст ассоциированным заболеваниям. Данный обзор был подготовлен при участии RLEgroup по специальному заказу .

Обзор перспективных исследований, направленных на  излечение сахарного диабета 1 типа

Сахарный диабет 1 типа (СД1, T1DM) – аутоиммунное заболевание, поражающее β-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Согласно прогнозам, число больных сахарным диабетом к 2030 году возрастёт до 552 миллионов человек (где 10% в структуре заболеваемости приходится на СД1 типа и 90% на СД2 типа соответственно) с 422 миллионов человек в 2014 году (данные ВОЗ).

Современная терапевтическая тактика для лечения СД1 предполагает только применение инсулина, что не позволяет осуществлять полноценный контроль уровня глюкозы в крови (гликемии) и приводит к отдалённым осложнениям. Улучшает контроль гликемии применение систем автоматизированного мониторинга, совмещенного с автоматической подачей инсулина – инсулиновой помпой, однако это не решает всех проблем больных с инсулинзависимым диабетом и предполагает пожизненную зависимость от введения инсулина.

Инсулинотерапия, как введение извне отсутствующего в организме инсулина, подходит в качестве заместительной меры, но для излечения необходимо воздействовать на причины недостаточной выработки  инсулина. Опыт применения инъекций и инсулиновых помп показал, что секреторные клетки могут находиться в любой ткани для обеспечения потребности организма в инсулине. В связи с этим, появившиеся недавно генные и клеточные технологии открывают принципиально новые возможности по созданию методов терапии СД1.

Задача этой статьи – обзор актуальных решений по восстановлению  организма, когда инсулина, вырабатываемого β-клетками поджелудочной железы, недостаточно для адекватного контроля глюкозы.

В этом обзоре мы сосредоточились на наиболее перспективных методах терапии СД 1 типа. Обзор состоит из двух частей:

  • в первой мы рассматриваем методы защиты имеющихся клеток и восстановление их популяции внутри организма при сохранных собственных β-клетках поджелудочной железы (недавний диабет);
  • во второй – терапевтические тактики при давнем диабете, когда количество оставшихся β-клеток недостаточно для адекватного обеспечения организма инсулином.

Потенциальные терапевтические стратегии при достаточном количестве островковых β-клеток для производства эндогенного инсулина

1. Генная терапия для восстановления функции β-клеток.

В серии экспериментальных работ осуществлялось введение конструкции, содержащий тот или иной ген.

  • Например, ген инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), он же соматомедин С. У трансгенных мышей (продуцирующих ИФР-1 β-клетками) с индуцированным диабетом, а так же при внутрипротоковой инъекции гена ИФР-1 в составе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, происходила нормогликемия в 80% случаев начальной стадии СД1 типа, после впервые выявленного инсулита. Так же снижался титр аутоантител и воспалительных маркеров.

В норме соматомедин С вырабатывается клетками печени и обладает инсулиноподобным действием. Учитывая, что это фактор роста, побочные эффекты метода могут быть слишком значительными (нарушение гормонального баланса, роста внутренних органов), поэтому, как самостоятельная терапия он не может быть использован.

Применение этого метода исследовалось только при сохранных собственных β-клетках  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877817302041

  • Сохранение β-клеток от аутоиммунных повреждений и способствование их быстрой регенерации за счет повышенной продукции гена Reg3g, (Regenerating islet-derived protein 3 gamma). Reg3g – новый белок семейства Reg, необходимый для регенерации островковых β-клеток.

В ходе исследования была осуществлена инъекция рекомбинантного лентивирусного вектора с геном Reg3g в паренхиму поджелудочной железы. Это способствовало сохранению β-клеток поджелудочной железы от аутоиммунных повреждений за счёт:

  1. воздействия на сигнальные пути JAK/STAT/NF-kB,
  2. снижения секреции цитокинов, которые продуцируются Т-хелперами
  3. более быстрой регенерации β-клеток в связи со снижением аутоиммунного ответа.

Применение этого метода возможно для профилактики развития  диабета 1 типа при сохранных β-клетках.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26667474

  • Сохранение β-клеток посредством экспрессии гена Klotho. При дефиците Клото наблюдается ускоренный апоптоз β-клеток. Однако, когда AAV  вектор использовался для доставки гена Klotho вместе со специфическим для β-клеток регуляторным генетическим элементом (промотором), происходила избыточная экспрессия Klotho, что предотвращало гибель β-клеток.

Экспрессия Klotho защищала β-клетки путем активации сигнального пути интегрина b1-FAK/Akt, что привело к ингибированию расщепления каспазы 3, вовлеченной  в процесс программируемой клеточной гибели (апоптоз).

Благоприятный эффект от введения гена Klotho дополнительно, вероятно, обусловлен ослаблением проникновения аутоиммунных Т-клеток в островковую ткань поджелудочной железы мышей. Метод может быть очень эффективным при терапии недавно диагностированного диабета 1 типа или для его профилактики, когда количество β-клеток достаточно для производства нужных организму количеств инсулина

https://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-84962160872&partnerID=10&rel=R3.0.0

  • Введение ААТ в составе рекомбинантного аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора NOD мышам (мышам с индуцированным диабетом) внутримышечно показало снижение аутоантител к инсулину и интенсивности инсулита, а также частоту явного СД1.

Альфа 1 антитрипсин (AAT) – мультифункциональный ингибитор сериновой протеиназы (серпин), который обладает целым рядом противовоспалительных свойств. Они основаны на:

1) ингибировании кальций-зависимой цистеиновой протеазы (миграция и активация нейтрофилов);

2) ингибировании каспаз 3,6 и 7 (апоптоз);

3) ингибировании ядерного транскрипционного фактора-kB; 4) ингибировании фактора некроза опухоли;

5) инактивации лиганда CD40 (рецептор на поверхности иммунных клеток, запускающий их аутореактивность).

Предполагается, что ААТ играет терапевтическую роль в профилактике или замедлении прогрессирования СД1 при сохранных β-клетках и недавнем диабете

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14712302

  • Вакцинация «голой ДНК» (naked DNA), содержащей гены противовоспалительных цитокинов (CXL10, CCL4 например), β-клеточные аутоантигены или их комбинацию позволила напрямую изменять аутоиммунный ответ за счет появления регуляторных супрессорных Т-клеток (Treg). Однако при введении на поздних стадиях развития диабета в экспериментальных моделях ответа эффективность вакцинации снижается.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14711337

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21157183

2.Биологические препараты для управления иммунным ответом 

а) антигенспецифическая иммунотерапия

  • блокирование антигена CD2 Алефацептом может быть эффективной стратегией остановки иммунного ответа при СД1. Антиген CD2 представлен на поверхности эффекторных Т-клеток памяти, играющих основную роль в уничтожении инсулин-продуцирующих β-клеток при аутоиммунном диабете.

С этим антигеном связывается белок CD58 (LFA3) и ингибирует действие эффекторных Т-клеток памяти. Препарат Алефацепт состоит из фрагмента Fc  иммуноглобулина человека, слитого с первым внеклеточным доменом LFA-3 человека. Ранее Алефацепт использовался для лечения псориаза. При начавшемся диабете 1 типа (в течение первых 12 месяцев) после применения препарата наблюдалось достоверное увеличение уровня С пептида в крови и снижение дозировки инсулина, хотя в ходе исследования все ожидаемые показатели так и не были достигнуты

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3957186/

  • инъекция рекомбинантным белком глутаматдекарбоксилаза-65 (ГДК-65) как способ профилактики развития СД1 у лиц с повышенным риском. Белок ГДК-65 наиболее иммуногенная разновидность фермента ГДК, превращающего глутамат в гамма аминомасляную кислоту.

При введении рекомбинантного белка ГДК-65 внутрибрюшинно мышам с индуцированным аутоиммунным диабетом было отмечено замедление развития заболевания по сравнению с группой контрольных животных. ГДК-65 также подавляла развитие заболевания у NOD-мышей на предиабетическом этапе.

В начале 2000-х был разработан и протестирован на людях препарат Diamyd®. В результате исследования на взрослых и детях с СД1  авторы пришли к выводу, что Диамид сохраняет остаточную секрецию инсулина и может быть особенно эффективен для предотвращения развития заболевания у детей с длительностью проявления патологии менее 3-х месяцев.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21263221

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15993359

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843118

Этот подход имеет смысл рассматривать как профилактику диабета или лечении на раннем этапе, когда функционирующих β-клеток достаточно. В настоящий момент Диамид вышел на 3 стадию клинических испытаний

https://www.diamyd.com/docs/productDevelopment.aspx

  • использование препарата Респикам®, рекомбинантного альфа 1 антитрипсина (AAT, см. выше). Ранее препарат Респикам на основе  ААТ использовался в практике для лечения эмфиземы легких. Клинические исследования Респикам были проведены на молодых пациентах с СД 1 типа. По предварительным результатам, улучшился метаболический контроль и снизился инсулит. После уточнения наиболее эффективных дозировок можно ожидать выхода новой формы препарата на рынок.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01304537

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01319331

  • Использование рекомбинантных белков теплового шока способствовало снижению инсулита, сохранению остаточной секреции инсулина.  Белки теплового шока (Hsp) – одни из аутоантигенов β-клеток поджелудочной железы. Из белка теплового шока с молекулярной массой 60 кДа (Hsp60) была выделена наиболее иммуногенная последовательность аминокислот, расположенная с 437 по 460 аминокислоту белка. На основе этого пептида p277 была разработана и протестирована вакцина Andromedabiotech®, (DiaPep277 Израиль). Синтетический пептид связывается с толл-подобным рецепторам 2 типа (TLR-2, CD282) на поверхности Т-регуляторных клеток и активирует врожденный иммунный ответ. В отличие от полноразмерного белка Hsp60 (который оказывает как провоспалительный, так и противовоспалительный эффект в зависимости от окружающих клеток), p277 имеет более избирательный противовоспалительный эффект. В результате клинических испытаний наблюдалась тенденция к лучшему сохранению функции β-клеток, а потребность в экзогенном инсулине снизилась на 20%. Этот метод применим только в качестве профилактики или на ранних этапах развития СД1. На данный момент запущена 3 фаза клинических испытаний, DIA-AID 3, с оценкой эффективности дозировки в 1,0 мг DiaPep277

http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2013.09.001

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00615264

б) препараты на основе рекомбинантных антител

  • Препарат Teplizumab®  (Теплизумаб),  является моноклональным гуманизированным антителом  к CD3 рецепторам Т-лимфоцитов. Введение Теплизумаба на ранней стадии диабета 1 типа, или у лиц к нему предрасположенных, способствовало отсрочке наступления заболевания. Теплизумаб  связывается с CD3 ко-рецептором, что приводит к ингибированию аутоиммунных реакций без повреждения регуляторных Т-клеток. В июне 2019 года Provention Bio предоставила отчёт о клинических испытаниях этого препарата на лицах с высоким риском развития СД 1 типа, но без установленного диагноза. В исследовании принимало участие 76 человек, из которых 72% младше 18 лет. Пациенты получали Теплизумаб в течение 14 дней и это отсрочило манифестацию диабета 1 типа в среднем на 2 года. Эффект зависел от индивидуального профиля аутоантител (в частности, чувствительность к препарату снижалась из-за наличия антител к переносчику цинка 8, ZNT8).

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1902226

в) использование комбинации зарегистрированных препаратов для лечения СД1 

  • Препарат Plerixafor® мобилизует CD34 клетки крови для регенерации β-клеток, а с помощью препарата Alemtuzumab® удаляют имеющиеся Т-клетки, препараты Anakinra, Etanercept противовоспалительные, а препарат Liraglutide способствует регенерации β-клеток.  Сочетанное удаление имеющихся Т клеток, включая и аутореактивные вместе с противовоспалительным лечением могут потенциально восстановить толерантность к β-клеткам при СД1. Исследование основано на подходе «иммунологической перезагрузки». Данный подход может быть эффективен при недавно начавшемся диабете. Фаза 1 и 2 в процессе, промежуточных результатов пока нет

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03182426

  • Otelixizumab (Отеликсизумаб  TRX4) антитело к CD3 антигену Т-клеток. Предполагается, что антитело блокирует эффекторную активность Т-клеток, которые направлены против β-клеток. Применение в клинических исследованиях  сохраняло остаточную функцию β-клеток не менее 18 месяцев у пациентов с недавно начавшимся диабетом 1 типа. Завершена 2 фаза клинических испытаний. Великобритания, фармацевтическая компания Глаксосмитклайн (GlaxoSmithKline).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15972866

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00451321

3.Использование клеточных технологий, направленных на подавление иммунного ответа

Хотя перечисленные выше подходы  показали определенную эффективность в лечении СД1, но ни один из них не вызвал постоянной иммунной толерантности и не привел к долгосрочной независимости от инсулина. Поэтому существует необходимость в поиске более эффективного решения, в частности, по изменению свойств супрессорных поликлональных регуляторных Т-лимфоцитов (polyTregs).

В ходе проведения 1 фазы клинического исследования 14 взрослых пациентов с СД1 получали в виде однократной внутривенной инфузии аутологичные    polyTregs, несущие набор антигенов CD4+ CD127lo/- CD25+ размноженные вне организма (ex vivo), имеющие повышенную супрессорную активность.

У некоторых пациентов уровни С-пептида сохранялись на одном уровне до 2 и более лет после однократного введения клеток. За это время сообщений о побочных эффектах не появлялось. Это говорит о том, что вскоре будет запущена 2 фаза испытаний для выяснения эффективности терапии супрессорными поликлональными Т-регуляторными лимфоцитами.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4729454/

Дендритные клетки – профессиональные антиген-презентирующими клетки, которые контролируют иммунологическую толерантность. Ген транскрипционного фактора Aire вовлечен в контроль презентации дендритными клетками многих тканеспецифичных антигенов, приводящих к негативному отбору аутореактивных тимоцитов и к стимуляции активности регуляторных супрессорных Tregs. В экспериментальном исследовании дендритные клетки из костного мозга мышей генетически модифицировали геном Arie для повышения его экспрессии и вводили  мышам с химически-индуцированным СД1. Было показано, что развитие СД1 у таких мышей значительно задерживалось, был снижен  титр антител к инсулину, сохранялась структура островков поджелудочной железы. Также применение генетически модифицированных дендритных клеток способствовало гибели  и анергии аутореактивных CD4+ Т клеток и увеличивало продукцию Treg.

Скорее всего, метод будет эффективен только при недавно начавшемся диабете, так как нет данных о восстановлении продукции эндогенного инсулина.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576917301960

Потенциальные терапевтические стратегии при дефиците островковых β-клеток

1.Эктопическая экспрессия генов

  • Секреция инсулина клетками печени (гепатоцитами) за счет их трансдифференцировки генами транскрипционных факторов PDX1  и MAFA в инсулин-производящие с дальнейшим введением этих клеток в паренхиму поджелудочной железы мышей привела к тому, что изменённые клетки взяли на себя функцию β-клеток и производили адекватное количество инсулина до стойкой нормогликемии в течение полугода от инъекции.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0942-8

  • усиление активности гена глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase) способствовала нормогликемии на мышиной модели СД 1 типа за счёт секреции инсулина клетками печени после введения  гена G6Pase вместе с его регуляторными последовательностями в паренхиму печени. Введение гена в составе вирусного вектора привело к образованию гепатоцитов, секретирующих  препроинсулин-1 и инсулин в зависимости от уровня глюкозы крови.

Клетки поджелудочной железы в этом случае не принимали участия в коррекции уровня глюкозы крови, так как ген инсулина экспрессировался гепатоцитами. В результате вырос уровень инсулина крови после приёма пищи, при этом он не вырабатывался вне приёма пищи, что обеспечивало длительную нормогликемию. Таким образом, саморегулируемая экспрессия инсулина, произведенного клетками печени, потенциально может быть эффективным и безопасным метод лечения диабета 1 типа. Плюс метода в том, что для него не обязательно иметь сохранённые β-клетки поджелудочной железы, что может позволить лечить и давний диабет 1 типа.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001601902990

  • Образование новых припортальных островков инсулин-производящих клеток в печени введением гена транскрипционного фактора Ngn3 и гена бетацеллюлина (Btc) с помощью AAV в паренхиму печени. Это вызывало устойчивую секрецию инсулина клетками печени, стимулированную глюкозой – точно так же, как в норме β-клетками поджелудочной железы. Получившиеся островки были похожи на островковые клетки поджелудочной железы как внешне, так и по сути, обладая сходными транскрипционными факторами. Это позволяет предполагать, что сочетанная терапия белками Btc и Ngn3 сможет эффективно воспроизводить действие эндогенного инсулина (при условии отсутствия иммунного ответа на новообразованные клетки и аденовирусный вектор) даже при отсутствии активных β-клеток поджелудочной железы

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819964

  • экспрессия фактора роста гепатоцитов может улучшить выживаемость имплантированных β-клеток. Фактор роста гепатоцитов – митоген, способствующий пролиферации клеток многих тканей, в том числе и поджелудочной железы. Он действует по нескольким направлениям: блокирует апоптоз, повышает скорость митотического деления клеток и тем самым увеличивает массу функциональных β-клеток. Планируется, что при внутрипротоковой инъекции этого фактора роста  в составе AAV вектора, можно снизить дозировки глюкокортикоидов и побочные эффекты иммуносупрессии после пересадки островков поджелудочной железы.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15102600

2.Эктопическая экспрессия + коррекция иммунного ответа

Другая группа авторов приблизилась как к синтезу новых островков β-клеток в печени, так и к их изоляции от атаки со стороны иммунной системы. Сочетанное лечение anti-TCRβ (anti-T-cell receptor beta chain) антителом и введение генов Ngn3 и Btc в составе AAV в паренхиму печени давало устойчивое образование перипортальных нео-островков у мышей с моделью диабета 1 типа.

В этом случае прямое блокирование  Т-клеточных рецепторов с помощью моноклональных антител эффективно останавливает у мышей впервые возникший диабет 1 типа и защищает от разрушени Т-клетками оставшиеся и вновь образованные инсулин-продуцирующие островки печени, индуцированные генной терапией.

Развитие и повышение эффективности этого метода позволяет прогнозировать его скорый выход в дальнейшую стадию испытаний. Здесь возможно восполнение дефицита β-клеток в поджелудочной железе исключительно за счёт образования нео-островков в печени.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28977608

3.Трансплантация:

В данном разделе будут рассматриваться: ксенотрансплантация – пересадка тканей между организмами разных видов, аллотрансплантация – пересадка ткани между организмами одной видовой принадлежности; аутотрансплантация – пересадка ткани того же организма  и.

а) ксенотрансплантация

  • инкапсулированные (помещенные в полупроницаемый контейнер) островковые клетки поджелудочной железы свиньи без дополнительной иммуносупрессии успешно восстанавливали уровень эндогенного инсулина на протяжении полугода (у макак), но нет данных по отдалённому периоду. Также вызывает опасение заражение свиным ретровирусом PERV

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8823307

б) аллотрансплантация

  • инкапсулированные панкреатические клетки-предшественники человека, полученных из эмбриональных стволовых клеток. Компания ViaCyte Inc. использует полупроницаемый контейнер, в который помещаются дифференецированные из линии эмбриональных стволовых клеток человека предшественники β-клеток. Контейнер имплантируется в организм, дозревание клеток до зрелых инсулин-секретирующих клеток проходит уже в организме.

Исследование, начатое в 2014 г. с устройством VC01 (PEG-Direct), компания была вынуждена приостановить через 2 года из-за недостаточной васкуляризации трансплантата для долгосрочного обеспечения инсулином.

В настоящее время компания уже завершила еще  одно клиническое исследований с устройством VC02 (PEG-Encap) ( https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=diabetes&term=viacyte&cntry=&state=&city=&dist=) , а также планирует третью программу с усовершенствованным клеточным продуктом с пониженной иммуногенностью PEC-QT.

  • PEC-QT продукт компании представляет собой  инкапсулированные панкреатические клетки-предшественники человека, полученные эмбриональных стволовых клеток человека со сниженной экспрессией бета-2-микроглобулина (Б2М). Главной причиной отторжения трансплантата клеток поджелудочной железы является HLA антиген I класса, который расположен на поверхности β-клеток поджелудочной железы.  Одним из компонентов является Б2М. Компания ViaCyte, создала клон клеток со сниженной экспрессией Б2М и повышенной экспрессией programmed death-ligand 1 (PD-L1). ЭСК человека были отредактированы CRISPR/Cas9. Полученные клетки сохраняли свойства плюрипотентности и при этом демонстрировали низкую иммуногенность in vitro. Новые клетки имеют потенциал обеспечить продукцию инсулина и одновременно защитить клетки от аутоиммунного ответа.

https://viacyte.com/archives/press-releases/crispr-therapeutics-and-viacyte-present-positive-in-vitro-data-towards-a-potential-immune-evasive-cell-replacement-therapy-for-diabetes-at-easd-2019

в) аутотрансплантация: 

  • мезенхимальных стволовых клеток. Данные, полученные на животных моделях и в клинических испытаниях, позволяют предположить, что внутривенное введение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) подавляет аутоиммунные заболевания, в том числе и СД 1 типа. Одним из главных выводов испытаний является то, что МСК эффективны для подавления аутоиммунитета и в целом безопасны. Текущее исследование будет измерять безопасность и эффективность МСК, полученных из пуповины здоровых новорожденных, в течение 1 года. Экспериментальной группе планируется ввести внутривенно 2,5 х 10^6 МСК на кг. веса.

На данный момент есть данные по 1 фазе клинических испытаний от августа 2019 года.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04061746

  • индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека (иПСК) дифференциировались в β-клетки и обеспечивали достаточную продукцию инсулина даже в отсутствии собственных β-клеток у мышей. иПСК вводились под капсулу почки и показали стойкую нормогликемию в течение 5 месяцев после терапии.

Особенно эффективным может быть использование иПСК в сочетании со стратегиями по предотвращению аутоиммунного разрушения (превентивная терапия поликлональными антителами, направленными на Т-регуляторные лимфоциты). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26606968/

Эти клетки могут предоставить альтернативу существующим в клинике подходам в трансплантации, что снижает риски отторжения трансплантата.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4866045/

  • Метод заместительной клеточной терапии, направленный на лучшую дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в инсулин-продуцирующие. Введение транскрипционного фактора панкреатического дуоденального гомеобокса-1 (PDX-1) в составе лентивирусного вектора стимулирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека в островковые клетки поджелудочной железы. Они способны адекватно отвечать на уровень гликемии и могут послужить источником инсулин-продуцирующих клеток для заместительной клеточной терапии при диабете 1 типа. Клинические испытания не проводились, только лабораторные.

https://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-84928746321

Таким образом, создание и трансплантация низкоиммуногенной линии клеток, способной к ингибированию аутоиммунного ответа за счёт снижения экспрессии бета-2-иммуноглобулина и повышения экспрессии PD-1/PD-L1 обещает быть перспективным в отношении излечения СД1 типа сразу по трём направлениям:

  1. профилактика у лиц с повышенным риском;
  2. терапия на ранних стадиях СД1 при достаточном количестве β-клеток;
  3. выживаемость клеток аллотрансплантата без необходимости пожизненного подавления иммунного ответа (Киселёв С. Л., д.б.н., пленарная лекция “Современные клеточные технологии в эндокринологии”, VIII (XXVI) Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение»).

Заключение.

Трансплантационное лечение выглядело многообещающим на мышиной модели СД1, но при клинических испытаниях иммунный конфликт с β-клетками разрешить не удавалось. Оно эффективно для контроля глюкозы, но требует постоянной иммуносупрессивной терапии, от которой слишком много побочных эффектов, поэтому в широкую клиническую практику трансплантация поджелудочной железы или отдельных островков пока не вошла.

Перепрограммирование клеток в инсулин-производящие путём изменения экспрессии генов происходит при помощи вирусных векторов, несущих в себе нужный ген. После инъекции в паренхиму поджелудочной железы или другого органа, он связывается со специфическими рецепторами на поверхности клетки-мишени и проникает в нее путем эндоцитоза, провоцируя синтез новых мРНК.

Общие недостатки метода: малое количество перепрограммированных клеток, их недостаточно для обеспечения нужной экспрессии инсулина; сомнительная безопасность (есть вероятность образования вирулентной формы исходного вируса); высокий риск неадекватного иммунного ответа. Поэтому все исследования по данному методу в настоящее время проводятся только на мышах, хотя и показывают стабильно хорошие результаты.

Коррекция иммунного ответа как самостоятельный метод показывает хорошие результаты в контексте профилактики и лечения недавнего СД 1 типа, тогда как на поздних стадиях недостаточно собственных β-клеток для секреции инсулина в соответствии с потребностями организма.

Наиболее перспективным в контексте воздействия на патогенез заболевания выглядит объединение иммунологических,  генных и клеточных методов, в чём заключается общемировая тенденция. Принципиальные задачи исследований заключаются в:

  1. увеличении количества клеток продуцирующих инсулин (β-клетки, трансформированные альфа-клетки поджелудочной железы, печёночные клетки, кишечные К-клетки) или
  2. усилении инсулинпродуцирующей активности сохранных β-клеток за счёт воздействия на экспрессию генов;
  3. достижении иммунологической толерантности к инсулин-продуцирующим клеткам путём инкапсуляции трансплантата, применением моноклональных антител, трансплантации низкоиммуногенных  клеточных популяций.

Решая только одну из задач, существенного успеха в излечении сахарного диабета 1 типа достигнуть не удастся.


Авторы обзора:

Злобина А.С. эксперт-аналитик RLEgroup, нутриционист (PTHEA).

Киселев С.Л. Заведующий лабораторией эпигенетики ФГБУ «ИОГен им. Н.И. Вавилова РАН» и лаборатории клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», профессор, доктор биологических наук.

Редактор – Рудов А.Г. Руководитель проекта СтопКома СД1.

Обзор выполнен при поддержке:

Scientific Expert Group RLE, (Россия)

Барашков Евгений Владимирович

Добавить комментарий