Биология старения. Обзор за июль 2018.

Это ежемесячный обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия. Сайт группы rlegroup.net.

В данном разделе мы рассматриваем открытия в области различных процессов старения, а также прогресс в развитии методов воздействия на них с целью радикального продления жизни человека.

В данной теме мы фокусируемся на фундаментальных исследованиях, посвященных механизмам старения, обозреваем успехи применения потенциальных антиэйджинговых терапий и технологий на модельных организмах и человеке, следим за деятельностью сообществ и компаний, целью которых является замедлить старение и продлить продолжительность жизни человека. Нас также интересуют методы профилактики и поворота вспять биологического старения, что напрямую связано с предотвращением развития возраст-зависимых заболеваний.


Теломеры: длина не имеет значения, главное – структура.

Одна из старейших теорий старения на клеточном уровне – теория укорочения теломер. Теломеры – это концевые участки хромосом, выполняющие защитную функцию. Каждое деление клетки (дупликация ДНК) сопровождается укорочением теломер, что в конечном итоге приводит к реплекативному старению клеток (сенесценции) – их невозможному дальнейшему делению.

Укорочение теломер запускает программу ответа на повреждение ДНК, что, с одной стороны, является важной программой подавления образования опухоли, но также часто приводит к нестабильности генома и слиянию хромосом. Таким образом, важно, чтобы теломеры вовремя активировали ответ на повреждение ДНК для предупреждения онкогенеза, но и подавляли нецелесообразный ответ на повреждение ДНК для поддержания геномной стабильности.

Важно отметить, что теломеры образуют структурные единицы известные как Т-петли, функции которых были не совсем понятны до недавнего времени. В новом исследовании, авторы изучили Т-петли хромосом клеток мышей и людей с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения. Выяснилось, что именно Т-петли регулируют активацию ответа на повреждение ДНК, являясь своеобразным переключателем. В то время, как теломеры находятся в конфигурации Т-петли, концевые участки хромосом спрятаны, предотвращая запуск ответа на повреждение ДНК – режим “выкл” – клетка в порядке. В свою очередь линеаризация теломер запускает ответ на повреждение ДНК – режим “вкл” – клетка не должна больше делиться. Авторы добавляют, что, вероятно, постепенное укорочение теломер с каждым делением клетки приводит к тому, что образование Т-петлей становится всё сложнее и сложнее, и линеаризация приводит к запуску ответа на повреждение ДНК. Таким образом, краеугольным камнем является не только и не столько само укорочение теломер, сколько изменение их структуры.   

Новостная статья: https://medicalxpress.com/news/2018-07-breakthrough-impact-cancer-ageing-heart.html

Научная статья: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/03/09/279877


Теломеры: ускоренное укорочение и мутации, лежащие в его основе.

Как мы уже упомянули, теломеры выполняют важную функцию защиты генетического материала. Целый ряд генов участвуют в синтезе, сборке, обороте и поддержании теломер. Мутации даже в одном из этих генов может привести к ускоренному укорочению теломер, что приводит к ранней дисфункции органов, и ускоренному старению. Раньше всех это проявляется в тканях и органах, характеризующихся быстрым клеточным обновлением (делением), такие как кожа, волосы, костный мозг, печень, легкие и иммунная система. Существует гипотеза, что и при нормальном старении быстрее всех признаки старения проявляются как морщины на коже и седина волос из-за быстрого клеточного обновления, а соответственно и ускоренного укорочения теломер.

Существует несколько заболеваний, связанных с ускоренным укорочением теломер, известных под общим названием синдромы коротких теломер (СКТ). Некоторые мутации, приводящие к развитию этих заболеваний уже известны. Однако, только у 40% пациентов наблюдаются уже известные мутации. В новом исследовании ученые клиники Мэйо показали потенциал метода точной геномики (precision genomics) для идентификации новых генетических аномалий, ассоциированных с укорочением теломер. Если при стандартным подходе, состоящем из изучения истории болезни, медицинского осмотра, измерения длины теломер и секвенирования стандартной панели, состоящей из 8 генов, генетическая мутация не выявлена, выполняется секвенирования экзома (всех белок-кодирующих генов). Таким образом, исследователи смогут идентифицировать новые мутации, приводящие к СКТ, а также разработать более персонализированный мультидисциплинарный подход к пациентам с разноплановыми клиническими проявлениями СКТ.   

Новостная статья: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180705125707.htm

Научная статья: https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(18)30375-6/abstract


Сенесценция: о том, как один белок спасает от сенесценции, вызванной нестабильностью рибосомной ДНК.

Рибосома – клеточный завод по производству белков, состоящий из множества компонентов. Существует ряд генов, кодирующих эти компоненты – белки из которых состоит сама рибосома. Приблизительно половина этих генов существуют в виде бэкапа (упакованных в гетерохроматине) как запасной вариант на случай повреждения основных рибосомных генов (упакованных в хроматине), что происходит довольно часто. Как утверждает Сильвана Паредес, ведущий автор нового исследования, посвященному взаимосвязи между старением, рибосомной ДНК и белком сиртуин 7 (SIRT7), – “Рибосомная ДНК – важнейшая горячая точка нестабильности генома”. В свою очередь нестабильность генома является одной из причин сенесценции – важной составляющей старения. Подобные наблюдения даже сформировали теорию старения называемую теорией рибосомной ДНК.

В своем исследовании группа Паредес выяснили, что белок SIRT7 предотвращает сенесценцию клеток, защищая рибосомную ДНК от нестабильности. Ученые показали, что в дополнение к стимуляции экспрессии основных рибосомных генов, SIRT7 необходим и для подавления экспрессии рибосомных генов бэкапа, что защищает рибосомную ДНК от нестабильности, а клетки от сенесценции. SIRT7, однако, работает не в одиночку, а через другой белок SNF2H, который в свою очередь обеспечивает необходимый уровень метилирования промоутеров рибосомных генов (то есть не позволяет им экспрессироваться – производить белки). Метилирование – один из наиболее изученных процессов эпигенетической (не затрагивающей первичную структуру ДНК) регуляции экспрессии генов. Старение характеризуется всевозможными эпигенетическими изменениями, в том числе и изменением паттерна метилирования.    

Интересно, что, применив систему генного редактирования CRISPR/Cas9 для двухцепочечного разрыва последовательностей рибосомной ДНК, а затем увеличив экспрессию SNF2H в клетках c отсутствием SIRT7, исследователям удалось повернуть вспять как нестабильность рибосомной ДНК, так и сенесценцию клеток. Возможно, SNF2H является не единственным механизмом защитной функции SIRT7. Однако, уже очевидно, что воздействие на SIRT7 – потенциальная мишень для борьбы с эпигенетическими изменениями, характерными для старения.   

Новостная статья: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180716103536.htm

Научная статья: http://www.jbc.org/content/293/28/11242


Сенесценция: обнадеживающие эксперименты на мышах, клинические испытания UNITY Biotechnology, новый игрок на рынке – Cleara Biotech.

В конце июня UNITY Biotechnology заявила о запуске первых клинических испытаний препарата UBX0101, мишенью которого являются сенесцентные клетки. Такие препараты известны как сенолитики, и существует целый ряд организаций, занимающихся их исследованиями и разработкой. Однако, именно UNITY Biotechnology удалось выйти на новый уровень и запустить первую фазу (проверка на безопасность) рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания сенолитика у паницентов, страдающих остеоартритом коленного сустава. Существуют убедительные данные на основе исследований на животных моделях, что накопление сенесцентных клеток – первопричина остеоартрита. На культуре клеток, взятых из хрящевой ткани пациентов с остеоартритом было показано, что UBX0101 селективно запускает апоптоз (запрограммированную смерть) сенесцентных клеток и увеличивает пролиферацию оставшихся хондроцитов (основных клеток хрящевой ткани). Известно, что сенесценция характеризуется рядом изменений клеточных процессов, включая измененный секретом (набор секретируемых клеткой белков). Секретом сенесцентных клеток известен как связанный со старением секреторный фенотип (SASP) и ассоциирован с рядом возрастных заболеваний, вероятно из-за того, что некоторые факторы SASP вызывают сенесценцию соседних клеток, вызывая цепную реакцию и дисфункцию ткани или органа.

Интересно, что действие UBX0101 заключается именно в “очистке” ткани от сенесцентных клеток, а не блокировке SASP секреции, удаляя тем самым коренную причину дисфункции ткани. Надеемся, что препарат UBX0101 оправдает ожидания по безопасности и эффективности в этом и последующих исследованиях. Предварительные данные первой фазы клинического исследования должны стать доступными в следующем году.  

Источники: http://ir.unitybiotechnology.com/news-releases/news-release-details/unity-biotechnology-inc-announces-first-patient-treated-ubx0101

https://www.fightaging.org/archives/2018/06/unity-biotechnology-starts-first-human-trial-of-a-senolytic-therapy/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5785239/

Опубликованная в начале июля статья группы Джеймса Киркланда, одного из пионеров сенолитиков, еще раз убеждает в том, что, во-первых, сенесцентные клетки – один из важнейших механизмов старения, а, во-вторых, их удаление – обещающий подход в борьбе со старением. Исследователи показали, что трансплантация небольшого количества сенесцентных преадипоцитов (предшественников жировых клеток) приводит к увеличенному числу сенесцентных клеток у молодых мышей, вероятно, опять-таки из-за распространения определенных факторов SASP. Кроме того, у этих мышей наблюдается снижение физических показателей таких как скорость передвижения, выносливость и сила схвата. Эти изменения, однако, сильнее выражены у более взрослых мышей, трансплантированных сенесцентными клетками, у которых также отмечена повышенная смертность.

Далее исследователи протестировали, насколько коктейль из двух сенолитиков,  дазатиниба (противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназ) и кверцетина (флавонол в составе многих фруктов и овощей, антиоксидант), эффективен в борьбе с сенесцентными клетками. В экспериментах на жировой ткани людей было показано, что коктейль сенолитиков сокращает количество сенесцентных клеток и снижает выделение воспалительных цитокинов. В последующих экспериментах на мышах также было показано, что комбинация из дазатиниба и кверцетина селективно уничтожает сенесцентные клетки, улучшает физические показатели и продлевает оставшуюся продолжительность жизни старым мышам при периодическом администрировании.      

Новостная статья: https://www.leafscience.org/senolytics-improve-physical-function-and-lifespan/

Научная статья: https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9

Наряду с уже упомянутой UNITY Biotechnology, существуют еще несколько компаний (Oisin Therapeutics и Antoxerene), фокусом деятельности которых выступают сенолитики. Совсем недавно к ним присоединился еще один стартап во главе с Питером де Кейзером – Cleara Biotech. В основе подхода этого стартапа, направленного на уничтожение сенесцентных клеток, лежит нарушение взаимодействия между белками FOXO4 (фактор транскрипции) и p53 (онкосупрессор). Ранее группа Питера де Кейзера показала, что внедрение измененной ими версии белка FOXO4-DRI мышам влечет за собой накопление и выход из ядра клетки активного белка p53 и запуск апоптоза сенесцентных клеток. Более того, этот подход восстановил физическую форму, густоту шерсти и функцию почек старых мышей. Благодаря поддержке Apollo Ventures стартап работает над совершенствованием своего подхода для обеспечения безопасности и эффективности его применения на людях. После оптимизации подхода первые клинические исследования, вероятно, будут проходить на пациентах с болезнью почек, остеоартрита, ХНЗЛ (хроническими неспецифическими заболеваниями легких), или жизнеугрожающими редкими болезнями, а также определенными видами рака.

Источники: https://www.leafscience.org/cleara-biotech/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5556182/


mTOR: подавление TORC1 помогает стареющей иммунной системе бороться с инфекциями – результаты двух успешно проведенных клинических исследований.

Рады сообщить, что успешно закончена фаза IIb клинических исследований по оценке эффективности препарата RTB101 – ингибитора белка TORC1 (мишень рапамицина).

С возрастом иммунная система ослабевает и не может эффективно обнаруживать и бороться с инфекциями. Это повышает риск заражения инфекционными болезнями, в частности инфекциями дыхательных путей. В данный момент на рынке нет препаратов для лечения таких заболеваний и целенаправленно действующих на улучшение работы иммунной системы.

Важную роль в работе иммунной системы играет сигнальный путь mTOR – протеинкиназа серин-треониновой специфичности. mTOR образует комплексы с другими белками, и является основным компонентом комплексов mTOR1 и mTOR2, регулирующих такие клеточные процессы, как рост и пролиферация, синтез белков, аутофагия и транскрипция. Ранее было показано, что подавление TORC1 увеличивает продолжительность жизни мышей, улучшает работу иммунной системы и память, отодвигает развитие возраст-зависимых заболеваний. В то же время подавление TORC2 сокращает продолжительность жизни животных, вызывает гиперлипидемию и гипергликемию как у животных так и человека. Таким образом, компания resTORbio разработала RTB101, подавляющий именно TORC1.

В результате  клинических исследований при участии 652 людей была показана эффективность препарата для предотвращения инфекции дыхательных путей среди людей пожилого возраста, а также подтверждена оптимальная доза. Будем и дальше следить за успехами применения RTB101 и других проектов resTORbio.

Источники: https://www.leafscience.org/restorbio-announces-results-in-phase-2b-human-trial/

http://ir.restorbio.com/news-releases/news-release-details/restorbio-announces-positive-topline-results-phase-2b-trial

Еще одно клиническое исследование (фаза IIa), проведенное гигантом фармацевтики Novartis, также показало эффективность ингибиторов TORC1 в улучшении работы иммунной системы 264 пожилых участников. Комбинация из двух препаратов, каталитического (BEZ235) и аллостерического (RAD001) ферментов значительно сократило количество инфекций, рапортируемых участниками исследования, повысила экспрессию противовирусных генов и реакцию на вакцину против гриппа (повышенная концентрация антител). Максимальный эффект был достигнут именно с применением комбинации препаратов, хотя каждое лекарство по отдельности также оказалось эффективным. Одним из ограничений исследования является то, что оценка частоты инфекций основана на самоотчете. Хотя улучшенный ответ участников на вакцину подкрепляет сделанные на основе самоотчета выводы.      

Источник: https://www.leafscience.org/inhibition-of-mtor-appears-to-boost-aged-immune-systems/


Митохондрии: истощение митохондриальной ДНК как движущая сила старения кожи.

Исследователям Алабамского университета в Бирмингеме удалось повернуть вспять такие  видимые признаки старения как морщины и потерю волос у мышей, выключив у них ген, ответственный за дисфункцию митохондрий.

Митохондрии – заводы по производству энергии в клетке, участвующие во многих сигнальных путях клетки, в том числе апоптозе. Митохондрии обладают своей собственной отличной от ядерной ДНК. С возрастом митохондриальная ДНК разрушается, что приводит к дисфункции митохондрий – одной из характерных черт старения, а следовательно и потенциальных мишеней в борьбе со старением.

В своем исследовании ученые создали линию мышей с мутацией в гене, кодирующем фермент необходимый для репликации митохондриальной ДНК. Ген активировали путем включения антибиотика доксициклина в питание животных. В результате наблюдалось истощение митохондриальной ДНК. Спустя 4 недели у мышей появились типичные признаки старения: морщины, седина, потеря волос, воспаление кожи, а также понизилась активность и скорость передвижения. Прекращение администрирования доксициклина, однако, обратило вспять все признаки старения, и уже через месяц мышей экспериментальной группы было невозможно отличить от мышей контрольной группы. По всей видимости, первым и наиболее пострадавшим от мутации органом оказалась кожа. Соответственно, терапии, направленные на улучшение функциональности митохондрий, возможно, будут использованы для лечения возраст-зависимых патологий кожи.

Эксперимент, проведенный учеными, был направлен на то, чтобы сломать биохимию митохондрий, и проверить, как это скажется на организме. Происходит ли такой же процесс при нормальном старении пока непонятно. Соответственно, необходимы дальнейшие исследования для понимания, как мы можем предупредить и остановить дисфункцию митохондрий при старении.

Новостная статья: https://www.leafscience.org/intervening-on-mtdna-in-mice-reverses-skin-wrinkling-and-hair-loss/

Научная статья: https://www.nature.com/articles/s41419-018-0765-9


Механизмы старения, не получившие достаточного внимания: транспозоны, повреждение ДНК и путь, способный их остановить.

Транспозоны, или прыгающие гены, – мобильные генетические элементы способные размножаться и перемещаться в пределах генома. Они являются двигателями эволюционной динамики генома, но потенциально опасны для организма-хозяина, так как могут нарушить целостность и функцию генома. Транспозоны, к примеру, вызывают двухцепочечные разрывы ДНК – процесс, напрямую связанный со старением. Мутагенез и изменения в структуре хроматина – также важные механизмы, лежащие в основе ускорения процесса старения транспозицией. Примечательно, что частота транспозиции генома соматических (неполовых) клеток увеличивается с возрастом. Было показано, что подавление этого процесса у плодовой мушки Дрозофилы приводит к увеличению продолжительности жизни.

Путь PIWI-piРНК, комплекс белков семейства PIWI и малых некодирующих РНК, является важной стратегией подавления транспозиции. Обычно этот путь активен только в половых и стволовых клетках организма, т.е. клетках с высоким пролиферативным потенциалом. Однако, у Гидры, животного с незначительным старением,  PIWI-piРНК экспрессируется во всех клетках взрослого организма.

Авторы недавно опубликованного обзора, обобщили результаты последних исследований, и пришли к выводу о том, что путь PIWI-piРНК – эволюционно древний механизм, цель которого защитить организм от пагубного влияния транспозиции. Основа его защитной способности – подавление двухцепочечных разрывов ДНК, вызванных транспозицией. Мутагенез, метилирование ДНК и другие модификации гистонов также, вероятно, регулируются PIWI-piРНК. В будущем необходимо экспериментально подтвердить, приведет ли повышенная экспрессия PIWI-piРНК пути к продлению жизни мышей и других модельных организмов.

Научная статья: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637418300186?via%3Dihub


Циркулярные РНК: новая характерная черта старения?

Циркулярные РНК (циркРНК) – не так давно открытый класс РНК, высокая экспрессия которых наблюдается в нервной ткани. Их экспрессия увеличивается с возрастом у модельных организмов, включая млекопитающих. Засчет своей нелинейной циркулярной структуры, такие РНК устойчивы к деградации экзорибонуклеазой, что, вероятно, объясняет их высокую стабильность.  

В своем обзоре авторы утверждают, что накопление циркулярных РНК с возрастом происходит за счет их высокой стабильности, и что они потенциально могут быть использованы как маркеры старения и нейродегенеративных заболеваний. Функции же циркРНК еще мало известны, также как и их благотворное или же пагубное влияние на стареющий мозг. Известно, что циркРНК участвуют в активации врожденного иммунитета, могут быть транслированы для синтеза белков, и имеют тенденцию локализоваться в синапсах нейронах.  

Учитывая, что возраст-зависимое накопление циркулярных РНК, по-видимому, эволюционно сохраненный признак, и их высокое соотношение относительно линейных РНК в образцах крови человека, циркРНК могут стать легкодоступными биомаркерами старения. Авторы, однако, замечают, что потребность в циркРНК как биомаркере старения спорная, учитывая высокую точность такого биомаркера как метилирование ДНК, который также можно оценить из образца крови. С другой стороны, вероятна потенциальная польза циркРНК как биомаркера нейрологических заболеваний. Поняв, какую роль циркРНК играет в стареющем мозге, необходимо будет задуматься о терапевтических манипуляциях, но для этого в первую очередь необходимы экспериментальные исследования.      

Научная статья: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637418300162


Автор обзора Лариса Шелоухова

Перепечатка разрешается при сохранении ссылки на источник публикации

 

Добавить комментарий