Биология старения. Обзор за октябрь 2018.

Ежемесячный обзор новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению «Биология старения»

В данном разделе мы рассматриваем открытия в области различных процессов старения, а также прогресс в развитии методов воздействия на них с целью радикального продления жизни человека.

Мы фокусируемся на фундаментальных исследованиях, посвященных механизмам старения, обозреваем успехи применения потенциальных антиэйджинговых терапий и технологий на модельных организмах и человеке, следим за деятельностью сообществ и компаний, целью которых является замедлить старение и продлить продолжительность жизни человека. Нас также интересуют методы профилактики и поворота вспять биологического старения, что напрямую связано с предотвращением развития возраст-зависимых заболеваний.

Старение. Комплексный подход.

В середине октября информационное пространство взбудоражила новость об успешном применении комбинации из нескольких препаратов, позволяющим замедлить старение и продлить продолжительность жизни (ПЖ) двум лабораторным животным моделям — червю C. elegans и фруктовой мушке Drosophila. Это сразу навело многих на мысль —  может быть, всё-таки появится таблетка от старости?

В своей статье ученые описывают, как сначала составили сводную таблицу всех известных релевантных для странения и ПЖ сигнальных путей и механизмов. Далее они сосредоточились на пяти из них: 5’АМФ-активируемая протеинкиназа (АМPK), мишень рапамицина (mTOR), ограничение калорий (CR), c-Jun-N-терминальная киназа (JNK) и модуляция митохондриального метаболизма. Затем для проверки возможного синергетического эффекта комбинации препаратов для продления ПЖ исследователи выбрали пять веществ, действия которых направлены на эти эволюционно сохраненные сигнальные пути и механизмы, и которые уже успешно применялись для продления ПЖ модельных организмов. Интересно, что кандидаты выбирались из десяти препаратов, но после оптимизации авторы всё-таки выбрали только пять: рапамицин (RAP), рифампицин (RIF), метформин (MET), Psora-4 и аллантоин (ALLAN). Предварительно оценив воздействие каждого препарата по-отдельности, авторы тестировали все возможные комбинации из двух препаратов, затем добавляя третий компонент на основе успешных пар.     

В результате две комбинации из двух препаратов (RAP+RIF и RIF+PSORA), а также две из трех (добавление ALLAN к двум успешным парам) сумели замедлить старение и увеличить ПЖ C. elegans больше, чем ранее удавалось достичь с применением других однокомпонентных препаратов. Транскриптомный и липидомный анализ, а также генетические эксперименты показали, что эффект комбинаций был обусловлен воздействием на IGF и TGF-b —  сигнальные пути необходимые для регуляции метаболизма жиров. В результате применения комбинаций препаратов наблюдался повышенный уровень мононенасыщенных жирных кислот (менее подверженных перекисному окислению по сравнению с полиненасыщенными кислотами), что также является характерной чертой долгоживущих людей. Результаты полученные на черве частично удалось повторить и на мушке Drosophila, что обнадеживает и дает основания полагать, что успешность данных комбинаций препаратов может повториться и в экспериментах на млекопитающих.     

Таким образом, внедряясь в работу нескольких перекликающихся сегментов генной сети, регулирующей старение, с помощью коктейля веществ исследователям удалось значительно продлить ПЖ, что ранее не удавалось путем применения какого-либо одного компонента. Авторы отмечают, что успешность терапевтических приемов для борьбы со старением обуславливается их эффективностью применения у взрослых людей. Также желательно, чтобы эти приемы были основаны на уже используемых для других целей препаратов. В этом случае обеспечивается их доступность и безопасность. В связи с этим радует, что составляющие коктейлей уже есть на рынке:рапамицин — иммуносупрессор, рифампицин — антибиотик, а аллантоин используется как ингредиент косметических средств.

Эта работа еще раз доказывает, что старение — многогранный процесс, соответственно и подход к нему должен быть многогранным. «Таблетка от старости», включающая в себя много активных компонентов вероятно и появится, учитывая, что результаты этого исследования подтвердятся на людях. Однако, скорее всего, невозможно будет адресовать все механизмы старения такой таблеткой — появится лимит компонентов. Более того, в зависимости от возраста, пола, индивидуальных особенностей человека, необходим более персонализированный подход к борьбы со старением. Так что не спешите в аптеку за рапамицином и рифампицином, ученым еще предстоит пройти большой путь для решения этой проблемы.    

Научная статья: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30269951

Новостная статья: https://newatlas.com/anti-aging-drug-cocktail-lifespan-extension/569

Конечные продукты гликирования: их роль в старении, и что с ними делать.

В исследованиях механизмов старения всё больше внимания уделяется межклеточному матриксу, обзор на эту тему можно прочитать здесь. В частности большим игроком в образовании поперечных сшивок белков во внутри- и межклеточном пространстве являются конечные продукты гликирования (AGEs), которые нарушают нормальное функционирование белков. Это продукты неферментативной реакции между углеводами и свободными аминогруппами белков, жиров и нуклеиновых кислот. AGEs образуются как внутри организма, так и попадают в организм с пищей и при курении. Напомним, что на концентрацию AGEs в пище влияет не только источник (пища животного происхождения содержит большее количество), но и метод приготовления (для снижения количества формирующихся AGEs необходимо готовить на низкой температуре, не долго, во влажной среде и с кислотами такими как уксус или лимонная кислота). Таким образом, обжаривание мясных продуктов — один из самых верных способов получить богатый источник AGEs и, грубо говоря, состариться.  

Схема взаимодействия AGEs с клеточными рецепторами и разницы в транскрипции генов, приводящих к сниженному (а) или повышенному (b) оксидативному стрессу в условии низкой и высокой AGE нагрузки соответственно.

В недавно опубликованной обзорной статье авторы сосредоточились на классификации AGEs, их источниках, роли в воспалении, оксидативном стрессе,  инсулиновой резистенции и мобильности, а также терапевтических и диетических подходах к снижению уровня AGEs.

Выделяется 3 вида AGEs на основе двух параметров: их способности формировать поперечные сшивки и флуоресцировать. Авторы отмечают, что из-за сложности и гетерогенности формирования AGEs in vivo структуры сшивок еще не установлены.

Как уже было упомянуто, AGEs не только поступают в организм экзогенно, но и формируются эндогенно, однако, экзогенные AGEs могут вмешиваться в метаболизм эндогенных AGEs. В организме существует механизм разрушения AGEs, например, с помощью их поглощения макрофагами, после чего растворимые AGEs выводятся почками. Этот механизм часто нарушается с возрастом.

Помимо формирования поперечных сшивок белков внутри и вне клетки, AGEs также взаимодействуют с определенными рецепторами на поверхности клетки, что изменяет внутриклеточные сигналы, экспрессию генов, производство активных форм кислорода и активацию воспалительных сигнальных путей.

Концентрация AGEs положительно коррелирует с такими заболеваниями как диабет, ожирение, заболевания почек и сердечно-сосудистой системы, остеопороз, артрит, рак и нарушение когнитивных функций. Было показано, что AGEs являются непосредственной причиной некоторых из этих заболеваний, например, диабета. Накопление AGEs в матриксе костной ткани нарушает процесс формирования костей, оксидативный стресс, усугубленный AGEs приводит к еще большему воспалению хрящевой ткани при артрите, а поперечные сшивки в мышечной ткани ускоряют процесс потери мышечной массы с возрастом — саркопении. Учитывая эти негативные последствия AGEs, имеет смысл разрабатывать терапевтические методы, направленные на ингибирование формирования либо самих AGEs либо их сшивок с белками, а также их разрушение.   

Существует несколько синтетических и природных компонентов, потенциально полезных для борьбы с AGEs: аминогуанидин, некоторые витамины (витамин B1, лимонная кислота) и противовоспалительные препараты (аспирин), противодиабетические препараты, компоненты с антиоксидантным действием (флавоноиды, куркумин) и др. Однако, число исследований, особенно с участием людей,  для подтверждения эффективности данных интервенций невелико. На данный момент самым эффективным методом снижения AGEs нагрузки является диета с низкой концентрацией AGEs.

Научная статья: https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12986-018-0306-7

Сенесценция: физетин — мощный сенолитик природного происхождения.

В нашем обзоре за август мы писали о сенолитических свойствах полифенолов, содержащихся в некоторых продуктах растительного происхождения. В новом исследовании было показано, что один из таких полифенолов, физетин, содержащийся в клубнике, хурме, винограде, яблоках, луке и огурцах, по принципу действия схожий с кверцетином, обладает мощными сенолитическими свойствами.

Изначально исследователи протестировали десять флавоноидов, включая физетин, ресвератрол, рутин, куркумин и кверцетин, для выявления наиболее эффективного для борьбы с сенесценцией, вызванной оксидативным стрессоом. Таковым оказался как раз физетин. Далее исследователи проверяли эффект применения курсов физетина на изменение маркеров сенесценции и заболеваний, возраст-ассоциированной гистопатологии, продолжительности здоровой жизни и жизни в целом у мышей двух моделей: быстро стареющей (с прогероидным синдромом) и дикой линий. Как кратковременное так и попеременное применение физетина привело к понижению показателей сенолитических маркеров в обеих моделях. Данный эффект был подтвержден на клетках как мышей так и людей, взятых из жировой ткани. Администрирование физетина старым мышам дикой линии привело к сокращению возраст-зависимой патологии и увеличению средней и максимальной ПЖ.  

Исследователи также делают вывод, что физетин воздействует на многие, но не все виды клеток. Помимо непосредственно маркеров сенесценции, применение физетина снизило уровень воспаления и оксидативного стресса, что не зависило от постоянного присутствия физетина в организме, а, вероятнго, результат именно очищения ткани от сенесцентных клеток. Действие физетина, однако, по-видимому, многосторонее и помимо сенолитического воздействия может также влиять на микробиом кишечника.

Учитывая, что физетин содержится в пищевых продуктах, доступен в качестве БАДа без каких-либо известных побочных реакций, а с выходом данной статьи показал эффективность как сенолитик на мышах и клетках человека, стоит ожидать запуска клинических исследований для оценки его эффективности для лечения различных аспектов старения.          

Научная статья: https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30373-6/fulltext

Новостная статья: https://www.leafscience.org/fisetin-clears-senescent-cell/

Генетика и старение: клетки с мутациями заселяют пищевод; гены долгожительства и важность мозга.

Ученые выяснили, что с возрастом в клетках даже здорового эпителия пищевода накапливается большое количество мутаций ассоциированных с развитием рака.

Исследователи проанализировали 844 образцов эпителия пищевода девяти доноров post mortem без каких-либо признаков рака пищевода возрастом от 20 до 75 лет. После секвенирования ДНК доноров было показано, что в тканях доноров среднего и пожилого возраста большая часть эпителия была покрыта клетками с мутациями ассоциированными с развитием рака: Notch1 в 12-80% клеток и TP53 (p53) в 2-37% клеток. Ранее предполагалось, что мутации в Notch1 являются движущей силой рака пищевода, однако, согласно этому исследованию, в здоровой ткани мутированный Notch1 встречается гораздо чаще, чем в раковой ткани.

На данный момент известно, что клетки кожи, подвергшейся влиянию солнца, накапливают самое большое количество мутаций среди всех здоровых тканей, вероятно, из-за постоянного воздействия мутагена (ультрафиолета). Однако, это исследование показало, что c возрастом в пищеводе накапливается большее количество клеток с мутациями именно ассоциированными с развитием рака. Известно, что возраст — самый сильный фактор риска развития рака пищевода, но это исследование показывает, что и в здоровой ткани накапливается большое количество мутаций ассоциированных с раком. Курение — еще один известный фактор риска, и в данном исследовании было подтверждено, что курильщики накапливают такие мутации быстрее, чем не курильщики.

Несмотря на маленькую выборку, ученым удалось сделать полезные выводы о накапливаемых с возрастом изменениях в геноме клеток пищевода, что может привести к развитию методов ранней диагностики рака пищевода, и, надеемся, замедления накопления мутаций.    

Научная статья: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30337457

Новостная статья: https://www.leafscience.org/mutations-accumulate-in-healthy -esophageal-tissue-with-age/

В научном сообществе есть общепринятое мнение о том, что ПЖ индивидуума определяется взаимосвязью внутренних и внешних факторов. Исследования долгожителей уже помогли пролить свет на генетическую составляющую, влияющую на ПЖ: был выявлен целый ряд генов, в той или иной степени влияющих на ПЖ, таких как APOE1, ATM, BCL, CETP, eNOS, FOXO1A, FOXO3A, KLOTHO, LMNA, TERC, HSPA, SOD1, 2, 3, NIOS1, 2, 3, P53, RAGE и другие.

В новом самом обширном на данный момент полногеномном исследовании ассоциаций (GWAS) по ПЖ, результаты которого были представлены на ежегодной встрече Американского Общества Генетики Человека в Сан Диего, авторы сопоставили и провели анализ полногеномных данных 500 000 британцев и когортных данных по ПЖ их родителей. Ученым удалось подтвердить влияние на ПЖ уже известных генов таких как APOE (связан с риском развития болезни Альцгеймера), а также выделить 21 новых участков ДНК, влияющих на ПЖ. Основываясь на данных результатах, исследователи составили полигенную шкалу рисков, согласно которой можно оценить вероятность высокой ПЖ индивидуума. Таким образом, только на основе генетической информации можно определить 10% людей, обладающих набором “защитных” вариантов генов, потенциальных долгожителей, и 10% людей с набором “уязвимых” вариантов генов, людей с ожидаемой ПЖ ниже средней. Ожидаемая разница ПЖ между этими двумя группами — 5 лет.

Проанализировав, какие конкретно виды клеток и сигнальные пути подвержены влиянию выявленных генов, исследователи сделали вывод, что клетки мозга (эмбриональные и нейроны префронтальной коры взрослых) и пути метаболизма жиров и синаптических функций  — ключевые из них. Ученые надеются, что, исследовав эти пути более детально, получится воздействовать на них с целью продлить жизнь в будущем.

Также среди выявленных генов были отмечены однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), связанные с развитием таких болезней как деменция, рак легких, сердечно-сосудистые заболевания — они в большей степени определяли вариативность ПЖ. Эти данные, а также отсутствие SNPs ассоциированных с различными видами рака (помимо рака легких) в числе топовых генов, влияющих на разницу ПЖ, говорит о господствующем влиянии редких генетических вариантов или образа жизни на развитие данных патологий.      

Резюме исследования: https://eventpilot.us/web/page.php?page=IntHtml&project=ASHG18&id=180120478

Новостная статья: https://eurekalert.org/pub_releases/2018-10/asoh-gsi101218.php

Еще одно исследование показало, что мозг — важный орган, когда речь идет о продолжительности жизни. Согласно анализу, проведенному в Университете Вандербильта (Теннесси, США), ПЖ теплокровных животных в первую очередь  коррелирует не с размером тела или метаболизмом, а с количеством нейронов в коре их головного мозга. Автор статьи сравнила ПЖ и число нейронов 700 видов животных и показали, что ПЖ увеличивается вместе с увеличением абсолютного числа нейронов коры головного мозга, что распространяется на все виды проанализированных животных. Важно, что накопление поломок с возрастом происходит у теплокровных животных с одинаковой скоростью, но большую роль играют именно повреждения коры мозга. Соответственно чем больше нейронов в коре, тем больше их остается для поддержания функций организма. Учитывая, что нейроны коры не восстанавливаются, необходимо сохранять их здоровыми диетой, физическими и умственными нагрузками.   

Научная статья: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cne.24564

Новостная статья: https://medicalxpress.com/news/2018-10-lifespan-sexual-maturity-brain-body.html

Митохондрии: еще один способ увеличить уровень NAD+

В обзоре за сентябрь мы писали о кампании по сбору денег на исследования NMN, одного из предшественников NAD+, как потенциальном средстве для борьбы со старением. Сбор идет очень активно, уже собрано более 70 000 долларов, но вы всё еще можете финансово поддержать исследователей.

В октябре же была опубликована экспериментальная статья, в которой описан один из шагов (разветвление внизу графика) эволюционно сохраненного de novo метода синтеза NAD+ в результате конвертации аминокислоты триптофана как одного из его предшественников, а также метод повысить уровень NAD+ путем ингибирования фермента ACMSD (2-amino-3-carboxymuconate-semialdehyde decarboxylase), большая часть которого у человека экспрессируется в почках и печени.

Как видно на графике, у ACMS (2-amino-3-carboxymuconate-semialdehyde), промежуточного предшественника NAD+ в de novo пути синтеза, есть два варианта метаболизма: либо в конечном счете превратиться в  NAD+, либо нет, что происходит при участии ACMSD. Соответственно, блокировка активности ACMSD должна привести к повышенной концентрации NAD+.

Для подтверждения данной гипотезы, ученые использовали несколько моделей животных в своем исследовании. Блокировка экспрессии ACMSD у червей C. elegans действительно привела к повышенному синтезу NAD+, активности сиртуина 1 (SIR1) и улучшенной митохондриальной функции. Учитывая то, что млекопитающие, включая мышей, крыс и человека, имеют ген гомологичный ACMSD червя, исследователи решили выяснить, является ли белок ACMSD млекопитающих и функционально идентичным. На гепатоцитах мышей было показано, что блокировка ACMSD повышает уровень NAD+, т.е. функция ACMSD действительно эволюционно сохранена.   

Исследователи также применили два селективных ингибитора ACMSD на животных с двумя моделями заболеваний: мышах с жировой болезнью печени, вызванной питанием, и мышах с острым повреждением почек. В результате получилось улучшить состояние мышей по некоторым показателям в обеих моделях.

Учитывая, что  с возрастом происходит снижение уровня NAD+, способы, направленные на предотвращение/исправления этого процесса обладают большим потенциалом и, вероятно, скоро будут тестироваться в клинических исследованиях.   

Научная статья: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0645-6

Новостные статьи: https://www.leafscience.org/de-novo-nad/

http://vechnayamolodost.ru/articles/prodlenie-molodosti/nad-omolodit-pechen-i-pochki/

Мелатонин: потенциальное анти-эйджинговое косметическое средство?

Мы уже писали о защитных функциях мелатонина при старении. В новом исследовании был установлен положительный эффект мелатонина на стареющую кожу — его топическое применение с помощью системы доставки Melatosphere™ привело к значительному сокращению глубоких и мелких морщин на 31% и 18% соответственно. Также наблюдалось значительное сокращение уровня меланина на 17% известного как возрастной пигмент. Уровень меланина повышается в ответ на ультрафиолет, а также зависит от гормональных изменений особенно в период менопаузы. В результате помимо морщин с возрастом наблюдается образование пигментных пятен кожи.

В коже происходит синтез мелатонина, и ранее уже было предложено, что предшествующее ультрафиолетовому облучению применение мелатонина защищает кожу от повреждений. В коже мелатонин метаболизируется несколькими путями, и его метаболиты действуют как антиоксиданты. Было показано, что мелатонин, нанесенный топически, проникает в роговой (поверхностный) слой кожи. Система доставки  Melatonsphere™, состоящая из инкорпорированного в масло косточек Опунции индийской и авокадо мелатонина, улучшает стабильность мелатонина и его проникновения в кожу.

В данном пилотном исследовании 15 женщин старше 45 лет применяли крем, содержащий глицерин и 0.1% мелатонина в составе масел системы Melatonsphere™, 2 раза в день в течение 2 месяцев. Далее кожа оценивалась как клинически, так и с помощью системы 3D имиджинга — ANTERA 3D CS. Наблюдаемое по завершению цикла уменьшение морщин и пигментных пятен демонстрирует потенциал мелатонина как противовозрастного средства не только при применении внутрь, но и для нанесения на кожу.

Научная статья: https://www.mdpi.com/2079-9284/5/4/60

Витамин Д как биомаркер старения.

Витамин Д уже не раз оказывался в центре внимания исследований, связанных с изучением старения. На этот раз было показано, что концентрация одной из форм витамина Д известной как 25-гидроксивитамин D (25(OH)D) в сыворотки крови линейно ассоциируется с возрастом и является независимым предиктором смертности.

Когортное исследование проводилось на популяции 9940 немцев возрастом 50-74 лет. Сначала с помощью общей линейной модели анализировалась ассоциация уровня 25(OH)D с хронологическим возрастом, а также такими показателями биологического возраста как длина теломеров лейкоцитов, эпигенетический возраст и уровень 8-изопростана (маркера оксидативного стресса). Далее была применена многофакторная регрессионная модель Кокса для выявления независимых и совместных ассоциаций данных биомаркеров и смертностью.

В результате было показано, что каждые 10 лет уровень 25(OH)D участников падал на 2.9 нмоль/л. Повышенный уровень 25(OH)D коррелировал только с концентрацией 8-изопростана, но не с другими маркерами. Наблюдалась линейная корреляция уровня 25(OH)D со смертностью, и все биомаркеры независимо предсказывали смертность. Таким образом, стоит присмотреться к 25(OH)D как в биомаркеру старения, учитывая его линейную корреляцию с возрастом и независимость от других маркеров.

Научная статья: https://academic.oup.com/biomedgerontology/advance-article-abstract/doi/10.1093/gerona/gly253/5146062?redirectedFrom=fulltext

Автор обзора Лариса Шелоухова

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации