Это обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению «Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений» за месяцы сентябрь-октябрь 2018 года
В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.
Ассоциированный с болезнью Альцгеймера тау-протеин нарушает сообщение между нейронами
Исследователи Массачусетской больницы общего профиля открыли новую часть патогенеза нейродегенеративных тау-патологий. Исследовательская группа под руководством Бредли Химана установила, что тау-белок играет роль в сообщении между ядром клетки и органоидами, находящимися в цитоплазме. Когда это происходит в других клетках, кроме нейронов, то очень скоро нарушается функционирование этой клетки, и она гибнет. Учёные предположили, что то же самое происходит и с нейронами, приводя к нейродегенеративным заболеваниям. Была выяснена важная особенность токсичного тау-белка — способность образовывать микроскопические капельки. Поиски похожих белков навели на протеины, располагающиеся внутри пор ядра — нуклеопорины. Наибольший отклик в ответ на присутствие тау-белка показывали нуклеопорины типа Nup98 и Ran. Первый перемещается из ядра в цитоплазму, способствуя формированию нейрофибриллярных клубков, выявляющихся на поздних стадиях деменций. Ran же поддерживает ядро так, чтобы внутрь не проникали высокомолекулярные соединения, нарушающие работу генетического аппарата. Когда ген, отвечающий за тау-патологию у мышей был инактивирован, значения этих белков возвращались к нормальным, что останавливало прогрессирование деменции. Это открытие может стать началом новой терапии, направленной на блокирование взаимодействия между тау-белков и нуклеопоринами.
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30637-8
Уточнена роль астроцитов в развитии нейродегенеративных заболеваний
Исследовательская группа из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute под руководством Джерольда Чана установили, какие именно клетки запускают реакции нейровоспаления с сопутствующей позднее нейродегенерацией (посредством активации гена c-Fos). Выяснилось, что это субпопуляция астроцитов, их назвали “астроциты немедленного реагирования”. Это в корне переворачивает представления об астроцитах как “пассивных участниках” нейровоспаления. Терапевтические агенты, профилактирующие или останавливающие пролиферацию ieАстроцитов, будут полезны как при нейровоспалительных заболеваниях (рассеянный склероз), так и при нейродегенеративных. В настоящий момент команда Чана классифицирует астроциты по молекулярной массе и генам, запускающим их раннее реагирование.
http://www.eneuro.org/content/5/5/ENEURO.0239-18.2018
Старые клетки как фактор патогенеза нейродегенеративных заболеваний
Даррен Бейкер с коллегами на базе клиники Майо выяснили, какие именно клетки в мозге стареют и насколько значима их роль в возрастзависимых аспектах деменций. Стареющие клетки не умирают, но и не могут полноценно выполнять функции нормальных клеток. Установлена роль таких клеток в развитии остеоартрита и атеросклероза, подобное предполагалось и при нейродегенеративных заболеваниях, только было неизвестно, какой именно тип клеток стареет и нарушает межнейрональное сообщение.
Выяснилось, что это астроциты и микроглия всё хуже справляются со своими многочисленными функциями помогающими нейронам нормально функционировать, и это запускает деменции. Когда в мозге подопытных мышей старые астроциты и клетки микроглии были удалены, то наблюдалось стойкое улучшение памяти и других когнитивных способностей, снижалось образование тау-бляшек, снижались маркёры нейровоспаления. Дальнейшие исследования планируется вести в двух направлениях: поиск мер профилактики и редукции клеток пониженной активности.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0543-y
Новое открытие способно объяснить неудачи в клинических испытаниях препаратов против болезни Альцгеймера
Исследовательская группа Королевского колледжа Лондона под руководством доктора Ричарда Киллика обнаружила порочную петлю положительной обратной связи, лежащую в основе нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Гибель нейронов при этом заболевании происходит в результате нарушения синаптической передачи патологическими глыбками бета-амилоида. Однако терапевтические агенты, направленные на этот белок, раз от раза неэффективны. В рамках нового исследования была обнаружена положительная обратная связь: чем больше амилоида в синаптической щели, тем больше его синтезируют близлежащие нейроны. Вот только процесс этот запускается не сам по себе, а белком Dkk1, обнаруженным исследователями ранее. Блокировать его активность удалось на мышиной модели болезни Альцгеймера посредством препарата фасудил, используемого в Китае для лечения постинсультных повреждений головного мозга. Всего через две недели использования у мышей отмечалось стойкое снижение концентраций бета-амилоида и замедлилась гибель нейронов.
Авторы исследования отмечают, что приступят к клиническим испытаниям как можно скорее, особенную эффективность они рассчитывают получить при ранних формах развития болезни Альцгеймера.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41398-018-0231-6
Роль митохондриального протеина в возникновении нейродегенеративных заболеваний
Исследовательская группа из университета Южной Калифорнии установила, как влияет на нейродегенерацию уровень митохондриального белка хуманина. Обнаружен этот белок был всего 15 лет назад, однако до настоящего исследования его не связывали. Кельвин Йен, Дин Пинхас Коэн с коллегами обнаружили варианты митохондриального ДНК, при которых продукция хуманина была снижена на 14%, что коррелировало с возникновением деменций у людей. Мышам же вводили инъекции хуманина, отмечая значительное снижение маркёров нейродегенерации за счёт системного уменьшения воспаления, особенно в головном мозге. Препараты, повышающие уровень хуманина, могут стать новыми терапевтическими агентами возрастзависимых патологий.
Новый метод диагностики Альцгеймера с 95% достоверностью
Проблема нейродегенеративных заболеваний заключается в том, что они имеют общие симптомы, а методы достоверной диагностики той или иной патологии не обладают желаемой достоверностью. Это приводит к снижению своевременной диагностики и снижает вероятность успешного лечения. К счастью, для болезни Альцгеймера такой метод наконец-то найден.
Исследовательская группа из университета Лунда под руководством Оскара Ханссона обнаружила радиофармпрепарат, способный связываться с патологическими тау-образованиями в головном мозге (когда к бета-амилоидному поражению присоединяется поражение тау-белком, пациент впервые замечает у себя значительные повреждения памяти, тк наросла скорость гибели нейронов, и именно в этот момент пациент приходит на обследование по подозрению на болезнь Альцгеймера). Маркированные молекулы видны при использовании ПЭТ, для упрощения патологический тау был назван Тау-ПЭТ, так как только к нему прикрепляется радиоизотоп. Исследовав 700 пациентов, исследователи установили, что в 95% случаев диагностика Альцгеймера была достоверной, тогда как остальные 5% — ложно положительные. Ведутся работы над маркированием патологического бета-амилоида, так как это позволит обнаружить болезнь Альцгеймера на ранних стадиях.
Источник: https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2702872
Новые сенсоры позволят измерять уровень дофамина непрерывно в течение года
Исследовательская группа из Массачусетского Института Технологии разработала микро-зонды, дающие точные показатели уровня дофамина в стриатуме. Напомним, что из-за расстройств циркуляции этого медиатора мы имеем клинику болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний. До текущего проекта сенсоры были размером в 100 микрон, и позволяли отслеживать уровни дофамина только в течение суток — свыше этого времени формировался рубец, мешающий взаимодействию электродов и ткани мозга.
В новом исследовании под руководством Майкла Сима, Энн Грейбил и других удалось создать высокочувствительные электроды диаметром 10 микрон. Они не распознавались иммунной системой мозга — микгроглией и астроцитами — и бесперебойно функционировали у мышей в течение 393 дней в количестве 10 штук в разных областях полосатого тела. Это открытие может быть использовано для регулирования стимуляции (и более эффективной терапии) при болезни Паркинсона, а в последствии и для трекинга других нейромедиаторов.
Источник: https://www.nature.com/articles/s42003-018-0147-y
Участие некодирующей части ДНК в метаболизме дофаминовых нейронов
ДНК состоит из генов, кодирующих определённые белки, и некодирующей части, занимающей около 64% человеческого генома. До настоящего исследования функция этой части генома была неизвестна, и только группа Клеменса Шерцера открыла её особую роль именно для мозга. Исследование проводилось на 86 посмертных мозгах, в результате чего в каждом из них было выделено 40 000 нейронов, производящих дофамин. В результате лазерного секвенирования ДНК было обнаружено около 70 000 новых факторов транскрипции, активных в клетках мозга. Дальнейшее изучение действия этих факторов способно послужить возникновению нового метода лечения и профилактики болезни Паркинсона. Результаты поисков авторы работы выложили в открытый доступ, чтобы учёные по всему миру искали кодирующие и некодирующие биомаркеры нейродегенеративых заболеваний. Можете ознакомиться с ним по ссылке http://www.humanbraincode.org
Источник: https://www.nature.com/articles/s41593-018-0223-0
Обнаружена новая сигнальная молекула защиты синапсов
В развивающемся мозге постоянно формируются новые связи (синапсы) между нейронами. Но есть и обратный процесс: длительно неактивные синапсы подвергаются разрушению микроглией. Исследователи из детской больницы Бостона под руководством Эмили Леман и Бет Стивенс обнаружили молекулярные причины этих процессов. Активные нейроны выделяют нейроиммунный фактор CD47, в ответ на который микроглия будет стабильна и не проявит фагоцитарную активность. У мышей с отсутствующим CD47 (индуцированным генетически) обнаруживалась более быстрая гибель нейронов из-за повышенной активности микроглии, не получающей сигнала защитного нейроиммунного фактора CD47. При дальнейших исследованиях авторы надеются, что активация этого защитного фактора сможет предотвратить гибель нейронов или остановить её при нейродегенеративных заболеваниях.
Найдены новые генетические варианты ассоциированные с болезнью Альцгеймера
Исследовательская группа из больницы горы Сенай представила подробную карту генетических вариантов сплайсинга РНК в стареющем мозге. Сплайсинг РНК — процесс преобразования незрелой РНК в матрицу для биосинтеза белка посредством удаления из нуклеотидной последовательности компонентов не кодирующих белок, что приводит к белковому полиморфизму и обеспечивает избыточность генетического кода. Когда процесс сплайсинга нарушается, то кодируется иной белок. Это ассоциируется с прогрессией болезни Альцгеймера (неправильные варианты сплайсинга РНК у клеток префронтальной коры), хореей Гентингтона, боковым амиотрофическим склерозом и аутизмом. Открытие этих вариаций сплайсинга, часть из которых приводит к нейродегенерации, тогда как другая поддерживает оптимальное функционирование нейронов, может дать начало новым терапевтическим агентам, направленным на поддержание воспроизводства “правильного” белка.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41588-018-0238-1
Многообещающее новое лечение против болезни Альцгеймера
На мышиной модели болезни Альцгеймера исследовательской из института Леди Девис, под руководством доктора ЛеБланк, удалось обратить вспять потерю памяти и остановить нейродегенерацию. Произошло это благодаря воздействию на новый патогенетический путь: обнаружилось, что в мозге больных Альцгеймером чрезмерная активность фермента каспаза-6, и задача свелась к поиску ингибиторов этого вещества. Прямой ингибитор не был открыт, зато выяснилось, что активность каспазы-6 зависит от активности каспазы-1, а для её блокирования уже существует молекула VX-765 (Джозеф Флорес), используемая при воспалительных заболеваниях. Если клинические испытания на людях будут так же эффективны и безопасны, как на мышах, то вскоре свет увидит новое эффективное лекарство от болезни Альцгеймера.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41467-018-06449-x
Новое исследование позволит неинвазивно измерять прогрессию болезни Альцгеймера и в перспективе — замедлять её
Доктор Мандал с коллегами из Национального научно-исследовательского центра мозга (Гургаон, Индия), обнаружил две формы глутатиона (развёрнутая и закрытая) в мозге человека. У людей с болезнью Альцгеймера уровень закрытой формы этого антиоксиданта резко снижен относительно здоровых. Он разработал неинвазивный метод исследования концентрации данного вещества, благодаря чему может быть возможна его коррекция адекватной глутатион-терапией. Всё это обещает огромный потенциал в лечении нейродегенеративных заболеваний.
Источник: https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180648
Электрические волны мозговой активности отражают работу навигационной системы мозга
Навигационная система головного мозга — первое, что страдает при болезни Альцгеймера. В 2014 году была присуждена Нобелевская премия за открытие механизмов функционирования навигационной системы на клеточном уровне. Теперь, коллаборация университета Фрайбурга (Германия) и китайской академии наук в Пекине под руководством Лукаса Канца открыли более простой механизм работы этой системы. При внедрении электродов в энторинальную кору (в которой расположено больше всего решётчатых нейронов, участвующих в ориентации в пространстве) фиксируются волны различной частоты у больных Альцгеймером и здоровых людей. Данный метод, при широком использовании в клинической практике, может обеспечить раннюю диагностику болезни Альцгеймера, а значит и более эффективную терапию.
Источник: https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)31113-8
Ранние изменения регуляции синаптических белков могут быть одной из причин болезни Альцгеймера
Вся действующая терапия болезни Альцгеймера направлена на бляшки бета-амилоида, так как эти скопления нарушают синаптическую передачу и приводят к гибели нейронов. Однако в результате лечения не наблюдается улучшения когнитивных функций и памяти, что заставляет учёных по всему миру продолжать поиск патогенетических звеньев развития этой патологии и эффективного воздействия на них. В частности, исследовательская группа из “Медицинского и Стоматологического Университета Токио” под руководством Хикари Танака, обнаружила механизм, приводящий к развитию патологии, а так же эффективный способ воздействия на него. Задолго до образования бета-амилоидных глыбок происходит увеличение фосфорилирования белка SRRM2, что мешает его созреванию и выходу из ядра в цитоплазму, а значит и проявлению его функций. Он является активатором белка PQBP1, уровни которого резко падают при развивающейся деменции. Удаление гена, кодирующего этот белок у мышей, привело к нарушению морфологии синапсов и межнейрональному сообщению, тогда как встраивание его посредством вирусного вектора в генотип обеспечило восстановление синаптической экспрессии этого белка и нивелирования патологических эффектов сродни деменции. Результаты исследования дают новое понимание ранних изменений при болезни Альцгеймера (нарушение сплайсинга белков) и открывают возможность для генной терапии вирусными векторами.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41380-018-0253-8
Найдены отличия между возрастной потерей памяти и болезнью Альцгеймера
Долгое время потеря памяти ассоциировалась с ранними симптомами болезни Альцгеймера, однако далеко не у всех с течением жизни развивались морфологические субстраты, характерные для этой болезни. Разница в возрастной потере памяти и болезни Альцгеймера могла бы существенно усовершенствовать лечение обеих возрастзависимых патологий. Несмотря на то, что оба процесса начинаются в районе височных долей и гиппокампа, у них разные звенья патогенеза. В 2013 году исследовательская группа Кандела обнаружила протеин RbAp48, снижение количества которого коррелирует с возрастным дефицитом памяти. В 2017 году, Джерардом Карсенти и коллегами было обнаружено, что инфузии остеокальцина (натурального гормона костной ткани) значительно улучшали показатели памяти (из-за октивации остеокальцином нейротрофического фактора BNDF и GPR158). В настоящем исследовании группа Эрика Кандела (Колумбийский университет) обнаружила взаимосвязь между этими двумя факторами: уровень экспрессии остеокальцина напрямую зависит от активности протеина RbAp48: при дефиците этого фактора инфузии остеокальцина не оказывают влияния на процессы памяти. При болезни Альцгеймера таких закономерностей не было выявлено. Генетическое редактирование RbAp48 — потенциальный метод терапии возрастзависимой потери памяти.
Источник: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31537-7
Открыт новый способ доставки лекарств в головной мозг, минуя гемато-энцефалический барьер
Одной из наибольших трудностей в медикаментозном лечении патологий мозга является наличие гемато-энцефалического барьера, обособляющего мозговую ткань от веществ крови. Большая часть терапии, в частности, терапия антителами к бета-амилоиду при болезни Альцгеймера, вводится внутривенно, и через ГЭБ проникает порядка 2% активного вещества. В этом может помочь глимфатическая система мозга (очищающая головной мозг от продуктов метаболизма, открыта в 2012 году). Вводя лекарства в цереброспинальную жидкость, предварительно вытянув её из желудочков мозга гипертоническим солевым раствором, исследовательская группа Бенджамина Плога (университет Рочестера) обнаружила практически полную доставку антител в головной мозг лабораторных животных. Так же ими был разработан неинвазивный метод слежения за пролиферацией введённых антител. Новая доставка терапевтических агентов в головной мозг способна сделать переворот в терапии всех патологий головного мозга.
Источник: https://insight.jci.org/articles/view/120922
Автор обзора Анна Злобина
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
