Это ежемесячный обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по тематике “Онкология / гематология”.

В данные обзоры мы включаем новости, касающиеся новых сведений в онкологии/гематологии. Нас особенно интересуют возможности профилактики и снижения заболеваемости, ранняя диагностика, новые методы лечения и снижения смертности, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.

Поскольку это наш первый обзор по данной тематике, мы включили в него новости за последние несколько месяцев.

Нобелевская премия по медицине 2018 года

Нобелевская премия 2018 года в области физиологии и медицины вручается Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хонджо «за открытие терапии рака путем подавления негативной иммунной регуляции». В течение многих десятилетий стандартными методами лечения рака были, в основном,  хирургическое вмешательство, химиотерапия и/или лучевая терапия. Несмотря на применение этих методов лечения, большинство пациентов, имеющие запущенные заболевания, имели крайне низкую выживаемость. Соответственно, востребованными оказались креативные подходы в мышлении с созданием новых стратегий лечения. Иммунотерапия рака оказалась одной из таких стратегий.

Попытки использовать преимущества собственной иммунной системы пациента в качестве метода лечения рака предпринимались достаточно давно. Самые ранние опыты в этом направлении делались еще Уильямом Б. Коли, который в качестве хирурга совместил возникновение послеоперационной инфекции с улучшенными клиническими исходами у онкологических больных в 1893 году. Позже, в мире было одобрено несколько методов противораковой иммунотерапии, таких, как бацилла Кальметта-Герена, интерферон-α и интерлейкин-2 (IL-2). И именно работа с IL-2 подтвердила важную роль иммунитета в терапии рака. Но, только через десятилетия напряженной исследовательской работы начали вырисовываться основные механизмы активации Т-клеток. Неактивные (наивные) Т-клетки получают два ключевых сигнала от антигенпрезентирующих дендритных клеток (АРС). Первый представляет презентацию эпитопных пептидов, полученных из антигена к рецептору Т-клеток. Второй сигнал приходит главным образом через взаимодействие костимулирующих молекул, таких как CD28, экспрессируемых на большинстве Т-клеток с их лигандами CD80 и CD86 на дендритных клетках APC.  Эти костимулирующие сигналы, или так называемые «ускорители» Т-клеток, необходимы для запуска полноценного иммунного ответа против рака или инфекционных заболеваний. Тем не менее, несмотря на значительное количество знаний о противоопухолевом иммунитете, полученных до 2010 года, клинические исследования противоопухолевой иммунотерапии были в основном откровенно провальными. В середине 1990-х годов многие исследователи даже вообще сомневались в будущем противораковой иммунотерапии.

Одним из ключевых свойств иммунной системы является поддержание гомеостаза, чтобы и избавляться от антигенов, но и не вызывать аутоиммунные заболевания. В этой связи, в 1990-х годах исследователи выдвинули гипотезу, что для активированных Т-клеток существуют «тормоза» и «ускорители».

Эллисон изучал Т-клеточный белок CTLA-4 еще в 1990-х годах. Он и другие группы ученых сделали открытие, что CTLA-4 действует как тормоз на активность T-клеток. Он разработал антитело, которое могло блокировать функцию CTLA-4 и решил исследовать гипотезу о том, что блокада CTLA-4 может освободить Т-клетки от тормоза, чтобы иммунная система могла атаковать раковые клетки. В тех опытах мышей с привитыми колониями рака вылечили обработкой антителом против CTLA-4 благодаря полученной разблокированной противоопухолевой активности Т-клеток. Окрыленный, Эллисон продолжил интенсивную разработку стратегии лечения рака теперь и для человека. В результате, в 2010 году основное клиническое исследование показало потрясающий клинический эффект у пациентов с прогрессирующей меланомой.

Хонджо (Honjo) обнаружил PD-1, экспрессированный на поверхности Т-клеток в 1992 году. Много лет кропотливой работы понадобились для раскрытия его роли в иммунном ответе. Результаты показали, что PD-1 работает по другому механизму, нежели CTLA-4. В доклинических исследованиях Honjo и другие показали, что блокада PD-1 была весьма многообещающей стратегией. В результате, в 2012 году ключевое клиническое исследование продемонстрировало эффективность антител против PD-1 у онкологических больных, когда наблюдались длительная ремиссия и даже излечение нескольких пациентов с метастатическим раком.

Работа, проделанная Эллисоном и Хонджо вместе со многими другими, открыла новый путь иммунотерапии рака, что привело к одобрению контролирующими органами иммунотерапии до десяти типов рака. Кроме того, эта работа открыла новые области исследований, далеко выходящие за рамки CTLA-4 и PD-1, ведя к новым фундаментальным знаниям в области иммунологии и совершенно новым схемам иммунотерапии при раке и других иммунологических заболеваниях в качестве персонализированной медицины.

https://doi.org/10.1186/s12885-018-5020-3

Раннее обнаружение рака поджелудочной железы путем анализа выдыхаемого воздуха

Мы не могли пройти мимо чрезвычайно интересной работы Андреа Принсивалле, Лоренцо Монаста, Джованни Буттурини, Клаудио Басси и Луиджи Пербеллини, опубликованной в   мае 2018 года.

Путем анализа летучих органических соединений (ЛОС) в выдыхаемом альвеолярном воздухе может быть обнаружена протоковая аденокарцинома поджелудочной железы.

В последнее десятилетие многие исследования показали, что выдыхаемый воздух лиц, страдающих от различных патологических состояний, имеет специфический профиль летучих органических соединений (ЛОС). Целью работы было проанализировать ЛОС в альвеолярном воздухе, для создания диагностического инструмента, способного идентифицировать наличие аденокарциномы протоков поджелудочной железы у пациентов с гистологически подтвержденным заболеванием. В результате, окончательная прогностическая модель, основанная на 10 ЛОС, достоверно и независимо связанная с выдохом, имела чувствительность и специфичность 100 и 84% соответственно. Для дальнейшей проверки модель была опробована на 50 пациентах: 24 подтвержденных случая и 26 человек контрольной группы; 23 пациента с гистологическим диагнозом аденокарциномы поджелудочной железы и 25 человек из контрольной группы были идентифицированы правильно. Следовательно, рак поджелудочной железы способен изменять концентрацию некоторых молекул в крови и, следовательно, ЛОС в альвеолярном воздухе. Поэтому, исследование состава ЛОС в выдыхаемом воздухе может быть полезным для диагностики новообразований поджелудочной железы, причем, с отличными чувствительностью и специфичностью.

https://doi.org/10.1186/s12885-018-4452-0  

Добавление лучевой терапии к стандартной терапии антиандрогенами улучшает выживаемость у пациентов с низкой метастатической нагрузкой

Исследователи из Великобритании и Швейцарии установили в рамках многоцентрового рандомизированного исследования (STAMPEDE), что добавление лучевой терапии к стандартной терапии антиандрогенами улучшает выживаемость у пациентов с низкой метастатической нагрузкой, когда количество метастазов в кости менее четырех. В исследовании приняло участие 2061 мужчин со средним возрастом 68 лет, средним уровнем ПСА – 97 нг/мл. Было определено, что в течение 37 месяцев выживаемость таких пациентов была 81% против 73%. Предполагается, что данные сведения изменят практику лечения пациентов с низкой метастатической нагрузкой.

Источник: https://www.jwatch.org/na47770/2018/10/23/radiotherapy-metastatic-prostate-cancer  

Попытка увеличить выживаемость пациентов с раком молочной железы

Рак молочной железы является одним из наиболее изученных онкологических заболеваний, однако, несмотря на это, постоянно проводятся различные исследования, направленные на увеличение продолжительность жизни при этой патологии, на уменьшение токсичности препаратов и улучшение выживаемости. Так, определено, что ингибиторы CDK4/6 улучшают общую выживаемость у пациентов. Это было показано при добавлении палбоциклиба (palbociclib) к эндокринной терапии у пациентов с ER-положительным/HER2-отрицательным заболеванием при наличии метастазов. Как положено, исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемом в рамках фазы PFS (PALOMA-3, NEJM JW Oncol Hematol Aug 2015 и N Engl J Med 2015; 373: 209). В нем участвовал 521 пациент с ER-позитивным/HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, который прогрессировал или рецидивировал во время предшествующей эндокринной терапии. При медианном наблюдении в течение 5,6 месяцев PFS (выживаемость без прогрессии) был значительно пролонгирован у пациентов, получавших ингибитор CDK4/6 palbociclib плюс фульвестрантную эндокринную терапию по сравнению с плацебо плюс фулвестрант (9,2 против 3,8 месяца). Теперь же исследователи сообщают о более долгосрочных результатах общей выживаемости в исследовании PALOMA-3 при наблюдении в течение 44,8 месяцев. Время до начала последующей химиотерапии было значительно больше у тех, кто получал palbociclib в сравнении с фулвестрантом (17,6 против 8,8 месяца, HR, 0,58, P <0,001). Исследования на эту тему будут продолжены.

Источник: https://www.jwatch.org/na47820/2018/10/31/do-cdk4-6-inhibitors-improve-overall-survival-advanced

Иммунотерапия против рефрактерной В-клеточной лимфомы

За последние десять лет иммунотерапия рака прошла сложный период становления и сомнений в ее действенности. Теперь же, в подходах к лечению рака она находится в одном ряду с хирургией, лучевой терапией и химиотерапией. Ингибиторы, нацеленные на рецепторы CTLA-4, либо PD-1, либо лиганд PD-L1, такие, например, как ниволумаб, пембролизумаб и ипилимумаб, реактивирует противоопухолевый иммунитет и уже могут назначаться как терапия первой линии лечения. В связи с этим, за последние годы значительно увеличилось количество исследований касательно  использования иммунотерапии при различных видах онкозаболеваний. Одним из примеров является исследование объединения ритуксимаба, как антитела против CD20, с моноклональным антителом против CD47, что привело к высокой частоте ответа при рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфоме. Данная комбинация интересна тем, что оценивается преодоление иммунной блокады врожденного противоопухолевого иммунитета, индуцированного опухолью, когда лечение только ритуксимабом может быть неэффективным. В случае обнаружении на иммунных клетках экспрессии белка-рецептора CD47 проводится дополнение терапии антителом для его ингибирования (маскировки от активации) и преодоления иммунной блокады позволяет получить значительно более выраженный ответ на терапию.  

Источник: https://www.jwatch.org/na47827/2018/11/01/new-approach-lymphoma-treatment

Более того, опосредованный анти-CD47 антителами фагоцитоз раковых клеток макрофагами, как оказалось, может инициировать противоопухолевый иммунный ответ Т-клеток и на многие другие, ранее не поддававшиеся иммунотерапии разновидности рака, как например показано в этой, ранее опубликованной работе: Perspectives on anti-CD47 antibody treatment for experimental cancer.

Пересмотр значимости минимально инвазивной хирургии рака шейки матки

Хотя открытая абдоминальная радикальная гистерэктомия всегда была стандартом при ранней стадии инвазивного рака шейки матки, минимально инвазивная хирургия (MIS, лапароскопическая или роботизированная радикальная гистерэктомия) в последнее время в значительной степени ее заменила. Насколько это отражается на выживаемости?

В рандомизированном исследовании исследователи в 33 центрах по всему миру, обладающие навыками в MIS, прооперировали 631 женщину (средний возраст 46 лет) с ранней стадией рака шейки матки радикально абдоминальной гистерэктомией или MIS. Среди группы MIS 84,4% и 15,6% прошли лапароскопическую и роботизированную хирургию соответственно. Безрецидивная выживаемость на 4,5 года составила 96,5% (открытая гистерэктомия) и 86,0% (MIS). Результаты были одинаковыми, независимо от выбора лапароскопической или роботизированной MIS. Кроме того, открытая операция была связана с более высокими показателями общей 3-летней выживаемости (99,0% против 93,8%).

В ретроспективном когортном исследовании отдельный анализ показал, что внедрение MIS в США в 2006 году было связано с сокращением 4-летней выживаемости среди женщин, подвергающихся радикальной гистерэктомии при раке шейки матки.

Преимуществом MIS является более низкий риск периоперационных осложнений, однако, то, что в когортном исследовании группа MIS имела более короткую выживаемость, независимо от биологических механизмов, лежащих в основе различий в выживаемости, эти данные заставят гинекологов-онкологов пересмотреть необходимость MIS для ранней стадии рака шейки матки.

https://www.jwatch.org/na47864/2018/11/14/rethinking-minimally-invasive-surgery-cervical-cancer

Новое руководство для пациентов с раком шейки матки

21 сентября 2018 года Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) выпустило новое руководство для пациентов с раком шейки матки. Это полностью обновленное издание предоставляет собой часть серии руководств для пациентов, основанных на клинических рекомендациях ESMO. В нём предлагается новая важная информация сравнительно с предыдущим выпуском, представляющая значительный интерес для тех, кому это важно. В частности, приведены информация о вакцинации против ВПЧ и ДНК-тесте на ВПЧ и о растущем использовании КТ, МРТ и ПЭТ на различных стадиях заболевания. Переработаны разделы о вовлечении пациентов в процесс принятия решений и раздел, посвященный лечению цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Показаны новые алгоритмы лечения для каждой стадии заболевания, адаптированные для большей доступности пациентам. Дополнены разделы о сохранении фертильности, о раке шейки матки и беременности, о новых препаратах (бевацизумаб, пембролизумаб) и о дополнительных стандартах лечения поддерживающей, паллиативной терапии и о подходах к умиранию. Приведены новые данные  о клинических испытаниях, включая испытания моноклональных антител. Расширены таблицы с указанием побочных эффектов при любых процедурах. Также, введен новый раздел, посвященный долгосрочным последствиям лечения.

https://www.esmo.org/Patients/Patient-Guides/Cervical-Cancer

Руководство для пациентов с раком простаты

Также ESMO представило новое Руководство для пациентов по поводу рака простаты, из серии руководств для пациентов. По сравнению с предыдущим выпуском добавлена ​​информация об основных видах рака простаты, добавлен ряд важных разделов и, впервые, раздел для молодых пациентов, что отражает общую тенденцию в мире к выявлению онкологических заболеваний в более раннем возрасте. Добавлен раздел, указывающий на необходимость здорового образа жизни и занятий спортом. Этот раздел может быть оспариваем и не всегда понятен, однако, если учесть, что занятия спортом, особенности питания могут изменять активность различных генов у человека, его важность сложно переоценить.

https://www.esmo.org/Patients/Patient-Guides/Prostate-Cancer

Как увеличить эффективность клинических исследований

Важными представляются и новости, относящиеся к биоэтике, правовым и экономическим вопросам. Всем известно, насколько важно проведение клинических испытаний новых препаратов, что позволяет тщательно отследить их эффективность и безопасность. Однако, тщательно продуманный дизайн не всегда может позволить оценить все необходимые аспекты. Значительным подспорьем для повышения результативности всех процессов разработки и внедрения лекарственных средств, учитывая государственное законодательное регулирование, подходы к ценообразованию и к портрету конечного потребителя могла бы быть возможность использования данных, так называемого, «реального мира», под которым понимаются текущие записи о пациентах во всех регистрирующих системах. Исполнительный директор и старший медицинский сотрудник Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), а также главы трех национальных агентств ЕС, научных кругов, Представители Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) в статье, опубликованной в «Клинической фармакологии и терапии» 08 октября 2018, рассуждают:  ««система медицинского обучения», основанная на электронных медицинских записях и других регулярно собираемых медицинских данных, позволяла бы непрерывно вводить в систему данные реального мира, гарантируя, что с каждым новым пациентом, которого мы лечим, мы узнаем больше о медицинской практике». Такое использование описанных данных представляется разумным, оно дополняло бы традиционные данные рандомизированных клинических испытаний. Это, в свою очередь, принесло бы пользу всем заинтересованным сторонам, участвующим в разработке и использовании лекарственных средств, от пациентов и врачей до регулирующих органов, от заказчиков исследований до ученых. Авторы подчеркивают необходимость разрушения существующего барьера между структурированными исследованиями и повседневной медицинской практикой. Чтобы достичь этого, системы здравоохранения должны быть, с одной стороны, готовы с точки зрения технологий сбора данных и анализа информации, а, с другой стороны, должны быть проработаны такие аспекты, как защита личных данных, согласие на их использование, этика и условия доступа к данным. Поэтому, авторы призывают все заинтересованные стороны всех стран присоединиться к скоординированным усилиям на международном уровне, чтобы ускорить внедрение такой модели «обучающей системы здравоохранения».

Источник: https://www.esmo.org/Oncology-News/Promise-of-Real-World-Data-Through-a-Learning-Healthcare-System

Открытие доступа к  базе данных рака OMCD: OncomiR

В открытый доступ поступила база данных рака OMCD: OncomiR. Какой в этом смысл? МикроРНК (miRNA) имеют решающее значение в развитии рака. Нарушение их регуляции, обычно наблюдаемое при различных типах рака, в значительной степени зависит вида злокачественного новообразования. Поэтому, чтобы правильно понять биологию опухоли и разработать точные и чувствительные биомаркеры, необходимо понимать экспрессию miRNA.

В Университете Миннесоты разработали базу данных рака OncomiR (OMCD), размещенную на веб-сервере, которая позволяет проводить простой и систематический сравнительный геномный анализ данных секвенирования miRNA, полученных из более чем 9500 образцов ткани больных раком, доступных в Атласе генома рака (TCGA). OMCD включает соответствующую клиническую информацию и бесплатно доступна для поиска по определенным для органа терминам, общим для TCGA ( www.oncomir.umn.edu/omcd/ )  

Ссылка: https://doi.org/10.1186/s12885-018-5085-z

Скрининг рака яичников улучшает выживаемость в группах высокого риска.

Профилактический скрининг рака яичников может выявить раннюю стадию заболевания, но вопрос влияния скрининга на выживаемость оставался неопределенным. С 1987 по 2017 годы исследователи в Кентукки провели одноцентровое проспективное исследование скрининга рака яичников у 46 000 бессимптомных женщин. Генетическое тестирование обычно не проводилось у участников, но 23% имели в семейной истории случаи рака яичников. Скрининг состоял из ежегодного трансвагинального узи (TVUS); какая-либо аномальная визуализация вызывала повтор TVUS. Если результаты оставались аномальными, наблюдалась морфология мазка из ш/матки и оценивался СА125. В сложных и неоднозначных случаях использовались хирургические методы. Результаты были сопоставлены среди женщин, прошедших скрининг и женщин с раком яичников без предшествующего скрининга. Выживаемость в течение 5, 10 и 20 лет составила 86%, 68% и 65% для женщин, прошедших скрининг, и 45%, 31% и 19% для женщин, не участвующих в скрининге, но у которых был клинически обнаружен рак. Доля рака яичников, диагностированного на стадии I, была значительно выше среди женщин, регулярно проходящих скрининг, чем у не обследующихся.

Эти результаты могут не относиться к женщинам со средней степенью риска, но у женщин высокой степени риска скрининг, по-видимому, обнаруживает раковые заболевания яичников на ранних стадиях (потенциально более подверженных лечению).

Источник: https://www.jwatch.org/na47744/2018/10/29/ovarian-cancer-screening-improves-survival-some

Витамин D не предотвращает ни такие сердечно-сосудистые события, как инфаркт и инсульт,  ни рак.

VITAL (Витамин D и Омега-3) — это большое исследование проведенное в США, предназначенное для изучения того, снижает ли применение этих двух широко используемых препарата вероятность сердечно-сосудистой (CV) патологии или рака. Почти 26 000 человек от среднего возраста до пожилых людей (средний возраст, 67 лет), не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, рака или других серьезных расстройств, были рандомизированы для приема витамина D3 (2000 МЕ ежедневно) или плацебо, а также для получения ω-3 жирных кислот или плацебо.

Исходно,  средний уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке составлял 31 нг/мл; за 1 год средний уровень увеличился до 42 нг / мл у получателей витамина D3 и не изменился в группе плацебо. Во время медианного наблюдения в течение 5,3 лет исследователи не обнаружили существенных различий между группами, принимающими витамин D3 и плацебо в распространённости серьезных сердечно-сосудистых событий CV (то есть инфаркта миокарда, инсульта или смерти, связанной с CV) или инвазивного рак. Смертность от всех причин была одинаковой в обеих группах (3,8%). Добавка витамина D3 не улучшала эти результаты.

https://www.jwatch.org/na47900/2018/11/13/vitamin-d-supplementation-results-vital-study?query=etoc_jwonchem&jwd=000013589703&jspc=ON

Исследования использования металлических билиарных стентов, элюирующих лекарственные средства

Интерес представляет новость о том, что корейские ученые провели исследования использования металлических билиарных стентов, элюирующих лекарственные средства, в частности, paclitaxel.

Использование лекарства-элюирующих металлических билиарных стентов в гастроэнтерологии с нетерпением ожидалось более 20 лет, но, несмотря на интерес, эти устройства пока не смогли дойти до обычной клинической практики. Для оценки эффективности и безопасности стента с лекарственным покрытием исследователи из Кореи провели проспективное рандомизированное исследование металлического билиарного стента, пропитанного паклитакселом у 106 пациентов с обструкцией желчевыводящих путей в связи со злокачественным заболеванием. Выживаемость пациентов, миграция стента, окклюзия стента, врастание опухоли, рецидивирующая обструкция желчных путей и побочные действия были сходными между двумя группами. В целом размер опухоли не изменился, но в подгруппе пациентов с первичным раком желчных протоков, которые получили стент с паклитакселом, действительно зафиксировано уменьшение размера опухоли. Требуется и будет проводится дальнейшее изучение данного вопроса, что в конечном итоге должно привести к получению пациентами стентов, пропитанных различными растворами, используемыми по показаниям.

Источник:https://www.jwatch.org/na47932/2018/11/21/drug-eluting-metal-biliary-stents-still-work-progress

Автор Александр Цовма

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.