Онкология/гематология – профилактика, диагностика, лечение. Обзор новостей за декабрь 2018 года

онкология и гематология

Это ежемесячный обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по тематике “Онкология/гематология”.

В данные обзоры мы включаем новости, касающиеся новых сведений в онкологии/гематологии. Нас особенно интересуют возможности профилактики и снижения заболеваемости, ранняя диагностика, новые методы лечения и снижения смертности, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.

 


В Австралии открыт способ ранней диагностики рака пищевода

Один из самых опасных видов рака можно будет обнаружить на ранних стадиях при помощи нового метода, разработанного учеными научно-исследовательского института Бергхофера в Брисбене. Аденокарцинома пищевода (EAC), как полагают, развивается из практически бессимптомно протекающего пищевода Барретта (ВЕ) с низкой скоростью малигнизации. Стандартом обследования таких пациентов является эндоскопическое наблюдение, являющееся не всегда легко переносимым пациентами и не являющееся рентабельным для широкого внедрения скрининга. Исследователям удалось выявить группу гликопротеинов, которые с высокой точностью укажут на присутствие клеток наиболее распространенной формы рака пищевода. Маркеры, на основе найденных белков, могут быть использованы для разработки простого анализа крови, который позволит выявлять аденокарциному пищевода на самой ранней стадии. “На сегодняшний день главная проблема онкологов заключается в позднем выявлении заболевания, симптомы его выражены слабо и пациенты обращаются к врачам слишком поздно. Однако, обнаруженный на ранней стадии рак пищевода очень хорошо поддается терапии”, – говорит руководитель лаборатории биомедицины института доцент Мишель Хилл.

Сейчас один из самых эффективных способов выявления опухолевых заболеваний пищевода – это эндоскопическое исследование, которое пациенты проходят только тогда, когда проблема уже беспокоит их и их лечащих врачей. Создание простого и не слишком дорого теста, который сможет выявлять рак пищевода на ранней стадии, по мнению врачей, может спасти сотни и тысячи жизней.

“Мы надеемся использовать обнаруженную нами группу белков, которые присутствуют в крови пациентов с диагнозом “рак пищевода”, для создания простого и эффективного раннего выявления аденокарциномы. Тогда эндоскопия уже будет выступать в качестве средства подтверждения диагноза”, – поясняет Хилл.

Данные, полученные в результате исследования, уже подтверждены клиническими испытаниями на базе онкологических клиник в Австралии и США с участием более чем 300 пациентов. Планируется, что в следующем году ученые из научно-исследовательского института Бергхофера приступят к разработкам и созданию скрининговых материалов. Результаты исследований были опубликованы в журнале Molecular and Cellular Proteomics.

Источник новости

https://www.rmj.ru/news/v-avstralii-otkryt-sposob-ranney-diagnostiki-raka-pishchevoda/

Источник: https://doi.org/10.1074/mcp.RA118.000734


Риск самоубийства у онкологических больных

В современном мире узнавание о наличии онкологического диагноза является достаточно сильным потрясением для человека.  Некоторые люди не выносят тяжкого эмоционального бремени, иногда, даже, вынашивая суицидальные мысли, но, в целом, мало что известно о том, как диагнозы рака связаны с самоубийством. Чтобы узнать больше, исследователи сопоставили данные из национального реестра рака Великобритании со свидетельствами о смерти 4,7 миллиона взрослых (возраст ≥60, 74%).

Самым сложным периодом, с самым высоким риском суицида, являются первые 6 месяцев после постановки диагноза, различаясь по типу рака.

За средний период наблюдения 4,7 года диагноз самоубийства был зарегистрирован в свидетельствах о смерти 2492 больных раком (0,08%), что на 20% выше риск самоубийства, чем в общей популяции. Риск был самым высоким с мезотелиомой (в 4,5 раза выше) и раком поджелудочной железы (в 3,9 раза), пищевода (в 2,7 раза), легких (в 2,6 раза) и желудка (в 2,2 раза). Риск был ниже у пациентов с меланомой и раком простаты, чем в целом, в популяции. Самоубийство чаще всего происходило в первые 6 месяцев после постановки диагноза и у пациентов с более распространенным раком.

Риск самоубийства был самым высоким у пациентов с худшими прогнозами и меньшим количеством вариантов лечения, и авторы редакционных статей полагают, что такие факторы, как резкое изменение состояния здоровья, социальная изоляция, безнадежность и желание избежать болезни, могут составлять часть повышенного риска. Кроме того, некоторые пациенты могут выбирать умереть по собственному графику, а не по требованиям болезни. Поэтому,особенно, в течение первых 6 месяцев после установки пациенту диагноза тяжелой формы рака, клиницисты должны расспросить о суицидальных мыслях и намерениях, оценить степень оптимизма пациента и, при необходимости организовать консультацию и контроль психолога.

https://www.jwatch.org/na47989/2018/12/07/suicide-risk-and-its-correlates-cancer-patients


КТ-скрининг легких снижает смертность от рака на 51% в Японии

14 декабря 2018 г. – В новом крупномасштабном исследовании скрининга рака легких с помощью КТ исследователи сообщают, что скрининг снизил риск смертности от рака легких на 51% по сравнению с традиционным рентгеновским скринингом. Причем, это было в группе, в которую входили люди с низким уровнем риска и некурящие. Эти результаты были опубликованы онлайн 12 декабря в Японском журнале клинической онкологии .

Группа, возглавляемая первым автором доктором Такеши Навой из больницы общего профиля Hitachi, исследовала влияние на уровень смертности общегородской программы скрининга рака легких, в которой в 1998 и 2012 годах использовались компьютерная томография и рентген в городе Хитачи.

Недавние сообщения указывают на увеличение риска смертности от рака легких у некурящих в азиатских странах, где заболеваемость раком легких у некурящих обычно выше, чем в США и Европе. Эта тенденция способствовала росту озабоченности по поводу рака легких в Японии и поддержке контрмер против него.

Чтобы определить ценность скрининга рака легких в Японии, Нава и его коллеги оценили данные для 17 935 человек, которые прошли скрининг легких КТ, и 15 548 человек, которые прошли рентгенографию. Они ограничили свой анализ только взрослыми в возрасте от 50 до 74 лет, которые также проходили два-три ежегодных контрольных обследования со средним периодом наблюдения приблизительно девять лет.

Для группы КТ средний возраст исследуемых составлял 59,1 года, причем большинство составляли мужчины (54,5%) и некурящие (55,1%); средний возраст рентгеновской группы был 61,6 года, и большинство людей были женщины (58%) и некурящих (67,8%).

В целом, КТ-скрининг легких был связан с увеличением заболеваемости раком легких на 23% по сравнению с рентгенологическим обследованием, но снижение смертности от рака легких на 51%. Риск смертности от всех причин также был ниже в группе КТ, чем в группе рентгеновских лучей, в статистически значимой степени (р <0,001).

Исследователи рассчитали коэффициент риска 1,23 для заболеваемости раком легких, 0,49 для смертности от рака легкого и 0,57 для смертности от всех причин при сравнении КТ с рентгенологическим скринингом. Эти цифры свидетельствуют о том, что КТ-скрининг легких примерно вдвое снижает риск смертности от рака легких и смертности от всех причин по сравнению с рентгенологическим скринингом.

По словам авторов, более высокая заболеваемость раком легкого в группе КТ, вероятно, является результатом улучшенной способности КТ по ​​сравнению с рентгеновскими лучами при обнаружении легочных узелков. Большинство повреждений, идентифицированных на КТ, имели диаметр 20 мм или меньше, тогда как большинство повреждений такого размера оставались незамеченными на рентгенограмме, пока не выросли в течение пяти-семи лет после первоначального скрининга.

«Эти результаты согласуются с нашим предыдущим хронологическим исследованием, которое продемонстрировало снижение уровня смертности от рака легкого на 24% среди жителей города Хитачи через четыре-восемь лет после введения [КТ] скрининга», – пишут авторы. «Скрининг рака легких с использованием низкодозированной КТ для населения, в том числе не курящих, может быть эффективным».

https://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=cto&pag=dis&ItemID=124046


Крупномасштабная программа скрининга КТ легких в Китае

Масштабная программа скрининга КТ легких в Китае, сравнительно с сопоставимыми исследованиями в США и Европе, выявила более высокий процент рака легких на ранней стадии, даже для населения из группы относительно невысокого риска, которая включала относительно молодых и некурящих людей.

В исследованиях США и Европы (NLST и NELSON), участвовали пожилые люди и/или ранее курящие, что было ключевыми факторами риска для определения лиц, которые могли бы получить пользу от скрининга. Китайские же специалисты, в частности, доктор Ли Фань из Шанхайской больницы Чанчжэн, говорят о, возможно, не полной приемлемости такого подбора группы для скрининга в преимущественно азиатских популяциях. Так как, недавние исследования показали, что заболеваемость раком легких в Китае растет даже среди некурящих от 35 лет, Фан и его коллеги создали программу скрининга легких КТ для жителей Шанхая, которые были не моложе 35 лет, не были беременны и не имели металлических стентов. В период с сентября 2014 года по сентябрь 2016 года 14 506 человек прошли скрининг рака легких в одной из семи больниц города. При этом, в отличие от большинства служб скрининга легких, в этом исследовании не было установлено минимального размера, ниже которого легочные узелки не принимались бы во внимание. После изучения компьютерной томографии рентгенологи обнаружили узлы легких у 4336 человек (29,9%) и подтвердили рак легкого у 178 (1,23%) с помощью операции или биопсии. Приблизительно 80% случаев рака легких оказались на стадии I. В данной ситуации, частота выявления рака легких в текущем исследовании была ниже (1,23% против 2,4-2,6%), чем в испытаниях NLST и NELSON, однако доля выявленных случаев рака легких I стадии была заметно выше (81,09% против 58% и 63%).

Как отметили Фан и его коллеги, сравнительно более низкий уровень выявления рака, вероятно, стал результатом значительно более широкий критериев приемлемости данного исследования.

Дополнительный анализ показал, что примерно 75% всех обнаруженных узелков были размером менее 5 мм, но почти все раковые были больше 5 мм. Соответственно, использование 5 мм в качестве минимального оценочного размера увеличило бы долю фактического рака легких среди всех узелков до 15,7% с 3,48%, как пишут авторы.

Фактически, данное исследование показывает, что сегодня, по крайней мере, в азиатской популяции, фактически, каждый сотый человек имеет рак легких. Следовательно, применение превентивных мер, хотя бы, таких, как избегание загрязненного воздуха, уменьшение контактов с любыми канцерогенами, здоровый образ жизни, а также участие в скрининговых программах, может повлиять на продолжительность жизни.

20 декабря 2018 г. https://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=cto&pag=dis&ItemID=124099


Искусственный интеллект завоевывает позиции в радиологии (рентгенологии)

Согласно статьи от 18 декабря в журнале Радиология, размещенной исследователями из Университета Case Western Reserve в Кливленде, штат, Огайо, искусственный интеллект смог отличить доброкачественные и злокачественные узелки в случаях подозрения на немелкоклеточный рак легкого при КТ-сканировании путем анализа области, расположенной рядом с идентифицируемым узелком.

Наиболее распространенным типом немелкоклеточного рака легкого являются аденокарциномы, но их можно спутать с некальцинированными гранулемами, являющимися доброкачественными. Врачам рентгенологам может быть сложно найти различие между ними, особенно в программах КТ скрининга рака легких. Возможным решением, призванным повысить качество диагностики, является использование технологии искусственного интеллекта (ИИ) “сверточные нейронные сети” (CNN), использованного для дифференциации узелков в легких.

Большинство алгоритмов ИИ фокусируются на анализе самого узла и его особенностей, таких как форма и текстура.   Команда во главе с Нихой Бейгом, докторантом Case Western, хотела выяснить, можно ли улучшить производительность алгоритмов, включив в анализ область, находящуюся сразу за узлом. Они выдвинули гипотезу, что область до 30 мм за пределами узелка может предоставить ключевую информацию для дифференциации аденокарциномы от гранулемы, что делает ИИ более эффективным.

В результате ретроспективного исследования снимков 290 пациентов было обнаружено,  что анализ данных как внутри, так и непосредственно за пределами узлов дает точность дифференциации 80% между доброкачественными и злокачественными изменениями, по сравнению с точностью 60% у рентгенологов. Данные в изображении, наиболее полезные для прогнозирования злокачественности, были расположены на расстоянии 5 мм от узелков.

Исследовательская группа выдвинула гипотезу, что использование алгоритмом ИИ интранодулярных и перинодулярных признаков делает его более точным, чем анализ особенностей только структуры и формы узелков.

Можно отметить, что полученные данные совпали с работой в области МРТ молочной железы, где также были проанализированы особенности тканей области у опухоли, были получены схожие данные.

Проведенное исследование добавило еще одну многообещающую неинвазивную стратегию на основе визуализации с использованием искусственного интеллекта для достижения важной цели – отличить злокачественные и доброкачественные узелки быстро и с высокой точностью.

https://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=aic&pag=dis&ItemID=124085 или

https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2018180910


Риск рака пищевода у пациентов с гастроэзофагеальным (желудочно-пищеводным) рефлюксом (ГЭРБ) уменьшается при лечении

Широкое распространение в популяции гастроэзофагеальной рефлюксной болезни делает значимым ретроспективное исследование более чем 940000 скандинавских пациентов со средним возрастом 66 лет, у которых наблюдалась ГЭРБ, и которые получали либо хирургическое, либо терапевтическое лечение.

Среди этих пациентов около 48000 получали антирефлюксное хирургическое лечение, а около 890000 человек не получали хирургического лечения, но среди них 92% получали антирефлюксную терапию.

В группе, где было проведено хирургическое лечение, у 0.4%  развилась аденокарцинома пищевода, и относительный риск (relative risk (RR))  развития аденокарциномы при наблюдении в течение более чем 10 лет уменьшился с 7.63 до 1.34,  в сравнении с фоновой популяцией. В группе тех, кто получал терапевтическое лечение, у 0.3% развилась аденокарцинома пищевода, и RR развития аденокарциномы уменьшился с 2.06 to 0.69. У пациентов со значительно выраженным рефлюксом также риск снижался при применении хирургического лечения(RR, 10.08 to 1.67) или при проведении терапии (RR, 3.0 to 1.16).

Полученные данные говорят о том, что как хирургическое, так и терапевтическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни приводят к значительному снижению риска развитие рака пищевода, при этом хирургическое лечение более предпочтительно в случае ГЭРБ значительной степени выраженности. Кроме того, имея в виду, что на степень выраженности симптомов в значительной мере влияет количество висцерального жира, вопрос похудения становится очень актуальным в комплексе превентивных мероприятий для снижения рисков развития пищевода Барретта и рака пищевода.

https://www.jwatch.org/na47985/2018/12/06/risk-esophageal-cancer-patients-with-gastroesophageal


Получение ложноположительных результатов при маммографии удваивает риск выявления рака молочной железы в дальнейшем

Согласно результатов исследования, опубликованного 19 декабря в Британском журнале рака  у женщин, у которых при скрининговом маммографическом обследовании был получен ложноположительный результат, риск выявления в дальнейшем впервые обнаруженного или  интервального рака молочной железы (диагностированного при отрицательном результате скрининга в промежуток до следующего скринингового исследования) в два раза выше, чем у женщин с отрицательным результатом. Повышение риска сохраняется в течение более десяти лет, а женщины, у которых ложноположительный результат маммографии наблюдается второй раз, имеют четырехкратное увеличение риска.  «Женщины с маммографическими нарушениями, приводящими к ложноположительному результату, имеют биологическую предрасположенность к развитию будущего рака молочной железы», – пишет группа во главе с доктором Мартой Роман из Медицинского исследовательского института Больницы дель Мар в Барселоне, Испания.

Ложноположительные результаты встречаются, в среднем, у одной из пяти женщин в возрасте от 50 до 69 лет, которые проходят регулярный маммографический скрининг и, соответственно,  должны учитываться в прогнозировании риска с формированием персональной стратегии скрининга, основанной на индивидуальном риске рака молочной железы.

Большинство европейских стран приглашают женщин в возрасте от 50 до 69 лет на маммографию каждые два года. В ходе наблюдения 1 149 467 женщин прошли 3 510 450 скрининговых обследований, в результате чего было диагностировано 10 623 выявленных при скрининге и 5 700 интервальных раков. По сравнению с женщинами с отрицательными результатами, у пациентов с ложноположительными результатами был повышен в два раза риск как выявленных при скрининге, так и интервальных раковых заболеваний; у тех, у кого был второй ложноположительный результат, риск увеличился в четыре раза. Эти женщины оставались в группе повышенного риска в течение 12 лет после первоначального ложноположительного результата.

Результаты исследования предполагают, что было бы целесообразно информировать женщин с ложноположительными результатами об их специфическом повышенном риске и о необходимости более частых обследований.

https://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=wom&pag=dis&ItemID=124096


Иммунотерапия при раке молочной железы.

В соответствии с общим трендом современных подходов в мире проводятся исследования по поводу эффективности использования ингибиторов контрольной точки в лечении рака молочной железы. В одном из этих исследований оценивался эффект добавления моноклонального антитела, ингибирующего лиганд PD-L1, атезолизумаба, к наб-паклитакселу, представляющему собой наночастицы паклитаксела, связанные с альбумином. Определено, что такая комбинация улучшает выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (TNBC). Исследователи сообщают о результатах спонсируемого промышленностью рандомизированного исследования фазы III (IMpassion130), в котором приняли участие 902 пациента с TNBC, которые  получали наб-паклитаксел с или без атезолизумаба и B7-1, как костимулирующий белок клеточной мембраны антигенпрезентирующих клеток. Благодаря этому, супрессированные опухолью Т-клетки могут активироваться, что приводит к противоопухолевому эффекту.

Так как  улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) являлись клинически значимыми, предполагается, что результаты этого исследования приведут к новому стандарту лечения пациентов с метастатическим TNBC, несмотря на несколько увеличенное количество зафиксированных побочных явлений.

https://www.jwatch.org/na47819/2018/10/29/immunotherapy-breast-cancer-has-arrived


Иммунотерапия при миеломе

Данная новость также относится к новостям инновационного применения иммунотерапевтических препаратов. В этом случае речь идет о терапии множественной миеломе – опухоли из плазматических клеток. Несмотря на значительный прогресс в лечении множественной миеломы за последние 15 лет, на сегодняшний день отсутствуют стандарты лечения для пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами заболевания Лечение множественной миеломы часто оказывается неэффективным, так как, к сожалению, у большинства пациентов после нескольких линий терапии все же происходит рецидив заболевания и развивается множественная лекарственная устойчивость. Показатель общей выживаемости у таких пациентов не превышает 8-9 месяцев.   Добавление моноклональных антител к стандартной терапии значительно улучшило эффект лечения и выживаемость без прогрессирования заболевания.

Пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которым не показана терапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, обычно лечат одним из нескольких комбинированных режимов. Чтобы проверить эффективность комбинирования даратумумаба – моноклонального антитела против CD38, с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (BMP), исследователи провели многоцентровое рандомизированное исследование III фазы с участием 700 пациентов. Пациенты получали даратумумаб до прогрессирования заболевания или отмены вследствие токсичности.

18-месячная выживаемость без прогрессирования была улучшена с помощью даратумумаба плюс BMP по сравнению с одним BMP (71,6% против 50,2%; P <0,001), так же как и общий уровень отклика на лечение (90,9% против 73,9%; P <0,001) и уровень полного ответа –  показатель (42,6% против 24,4%; P<0,001). Гематологическая токсичность 3 или 4 степени была в основном одинаковой при любом режиме; пневмония была более частой при применении даратумумаба (15,3% против 4,8%), но это не привело к более высокой частоте прекращения лечения или смерти. Пациенты со стандартной цитогенетической и высокой степенью риска показали относительно большую пользу от даратумумаба.

Это исследование подтверждает, что добавление иммунопрепарата даратумумаба к BMP улучшает результаты лечения, не имея значительного увеличения побочных действий вследствие токсичности, за исключением обычно слабых инфузионных реакций и более часто наблюдаемых, но излечимых инфекций. Полученные результаты также подтверждают принцип сочетания моноклонального антитела с терапией первой линии, улучшая показатели выживаемости.

https://www.jwatch.org/na46194/2018/03/02/front-line-immunotherapy-myeloma


Не все пациенты с раком молочной железы нуждаются в химиотерапии

Речь идет о результатах лечения рака молочной железы только гормональной терапией в сравнении с химио-гормональной. В течение последнего десятилетия активно проводятся исследования возможностей уменьшить применение химиотерапии при ранних стадиях рака молочной железы. Для принятия решения об этом активно используются молекулярный иммуногистохимический анализ опухоли и прогнозирование вероятности рецидива (RS) с помощью тестов, одним из наиболее распространенных среди которых является Oncotype DX. Однако, результаты RS, оцениваемые в баллах, иногда дают достаточно большой разброс вероятностей, что не всегда позволяет определить оптимальную адъювантную терапию.

Для решения этой проблемы, было проведено рандомизированное исследование фазы III (TAILORx), в котором 6711 женщинам с ER+ / HER2- данными иммуногистологической структуры опухоли, без вторичных изменений в регионарных лимфоузлах, при промежуточных неясных результатах RS были назначены химиогормональная терапия либо только гормональная терапия.

В течение девяти лет, безрецидивная выживаемость только с гормональной терапией, по сравнению с химио-гормональной, составила 83,3% и 84,3%, соответственно, общая выживаемость 93,9% и 93,8%, отсутствие отдаленных метастазов 94,5% и 95,0%, отсутствие местных рецидивов 92,2% и 92,9%. Анализ полученных данных показал, что химиотерапия может дать некоторую дополнительную пользу у женщин ≤50 лет с показателями RS от 16 до 25.

Тот факт, что большинство женщин с ER + / HER2-, без метастатически измененных лимфоузлов заболевания могут избежать химиотерапии является хорошей новостью, и поднимает вопрос о необходимости более агрессивной эндокринной терапии, включая подавление работы яичников (кастрация).

https://www.jwatch.org/na46917/2018/06/05/fewer-patients-with-breast-cancer-require-chemotherapy


Улучшение выживаемости при резистентном к кастрации PSA-only раке простаты

Ранее, в этом году, были получены данные об эффективности нестероидного антиандрогенного агента апалутамид для пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты PSA-only (контролируемого по показателям простат-специфического антигена), который был одобрен FDA  (NEJM JW Oncol Hematol, апрель 2018 и N Engl J Med, 2018; 378: 1408).

В настоящее время проведено спонсируемое промышленностью двойное слепое рандомизированное исследование фазы III аналогичного нестероидного антиандрогенного агента энзалутамида в сравнении с плацебо у 1401 пациента (средний возраст 73–74 года) с неметастатическим, устойчивым к кастрации, раком с быстро растущим уровнем простат-специфического антигена (ПСА) (среднее время удвоения ПСА, 3,7 месяца) и с доказанной кастрацией – уровень тестостерона крови менее 50 нг/дл.

При среднем периоде наблюдения 18,5 месяцев в группе энзалутамида и 15,1 месяца в группе плацебо медианная выживаемость без метастазирования была продлена с применением энзалутамида до 36,6 против 14,7 месяцев при некотором увеличении частоты побочных эффектов (31% против 23%), чаще, со стороны сердечно-сосудистой системы. Основной причиной прекращения приема лекарств было прогрессирование заболевания, которое было менее вероятно при применении энзалутамида, чем при приеме плацебо (15% против 44%).

Результатом этого исследования есть убедительные доказательства применения нестероидных противоандрогенных препаратов для пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты PSA-only, имеющих высокий риск удвоения PSA в течение короткого времени. Однако, наблюдаемая токсичность требует внимания и дальнейших исследований для выбора наиболее безопасных схем лечения.

https://www.jwatch.org/na46993/2018/06/27/enzalutamide-castration-resistant-psa-only-prostate-cancer


Иммунотерапия привносит новый стандарт в лечение светлоклеточного рака почки

Светлоклеточный рак почки не очень хорошо поддается лечению химиотерапией. Более десяти лет стандартным лечением пациентов с метастатическим раком почек являлись ингибиторы роста сосудистого эндотелия, такие, как сунитиниб. В настоящее время международная группа исследователей провела сравнение стандартной дозы при типичном графике введения сунитиниба с комбинированной иммунотерапией ниволумабом и ипилимумабом у 1096 пациентов c сохраненной функцией органа. Из этих пациентов 847 имели заболевание среднего или низкого риска прогрессирования. Отслеживались  общая выживаемость (OS), объективный коэффициент ответа (ORR) и выживаемость без прогрессирования (PFS) среди 847 пациентов со средним и низким риском прогрессирования.

При среднем периоде наблюдения 25,2 месяца 18-месячная OS была значительно улучшена с применением ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с сунитинибом (75% против 60%; P <0,001) и ORR (42% против 27%; P <0,001). PFS дольше была в случае с ниволумабом плюс ипилимумабом, чем сунитинибом (11,6 и 8,4 мес соответственно). Однако, согласно предварительному анализу 249 пациентов с низким риском прогрессии, 18-месячная общая выживаемость имела тенденцию к увеличению при применении сунитиниба (93% и 88%).

Это исследование, фактически, устанавливает ниволумаб и ипилимумаб в качестве стандарта лечения для многих пациентов со светлоклеточным раком почки со средним или низким риском прогрессии. В то же время, отсутствие высоких результатов в анализе пациентов с низким риском прогрессии требуют дополнительного исследования.

https://www.jwatch.org/na46419/2018/03/27/nivolumab-plus-ipilimumab-advanced-renal-cell-carcinoma


Определение необходимости иммунотерапии для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)

В целом, рак лёгкого достаточно сложно поддается терапии, Одним из факторов этого является высокая мутагенная способность опухоли. Ранее, проводились исследования, показавшие эффективность иммунотерапии для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого. Теперь же, было проведено

многокомпонентное рандомизированное открытое исследование III фазы (CheckMate 227), в котором 1739 пациентов с метастатическим NSCLC с высоким количеством мутаций в опухоли (TMB) – более 10 мутаций / Мб генетических данных, получали ниволумаб плюс ипилимумаб, только ниволумаб или только химиотерапию.

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) была улучшена с помощью ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией (7,2 против 5,5 месяцев), как и 1-летняя PFS (42,6% против 13,2%) и уровень ответов на терапию (45,3% против 26,9%). Медиана PFS была также улучшена с применением ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению только с ниволумабом (7,1 против 4,2 месяцев; HR 0,75).

Отмечается, что улучшение показателей выживаемости с ниволумабом плюс ипилимумабом не зависело от экспрессии PD-L1 (мишени для иммунопрепаратов), и высокий ТМВ не был связан с экспрессией PD-L1.

Важность этого исследования состоит в определении того, что TMB является релевантным прогностическим биомаркером для применения ингибиторов контрольной точки и является независимым биомаркером от IHC PD-L1. Также, было определено, что пациенты с низким ТМВ (<10 мутаций / Мб), включенные в текущее многочастное исследование, имели незначительно худшую медиану PFS с ниволумабом и ипилимумабом по сравнению с химиотерапией (3,2 и 5,5 месяцев соответственно). Вполне вероятно, что TMB станет новым биомаркером, который следует оценивать в NSCLC Для определения необходимости применения иммунопрепаратов.

https://www.jwatch.org/na46576/2018/05/03/first-line-nivolumab-plus-ipilimumab-advanced-non-small


Генная терапия гемофилии при дефиците фактора IX

Дефицит фактора IX свертывания крови (гемофилия В; рождественская болезнь) представляет собой геморрагическое расстройство, клинически неотличимое от дефицита фактора VIII при классической гемофилии. Люди с уровнем фактора IX <5% от нормы часто имеют рецидивирующие кровотечения в коленях, локтях и лодыжках и становятся инвалидами, если не получают регулярные внутривенные вливания концентратов фактора IX.

Группа американских исследователей создала оригинальный метод генетической терапии  этого заболевания, заключающееся во внутривенном вливании вирусного капсида (белковой оболочки вируса) И различных компонентов, в том числе, содержащего высокоэкспрессированный ген фактора IX. Однократное внутривенное вливание этой конструкции было дано 10 пациентам с тяжелым дефицитом фактора IX и  невысоким уровнем антител, могущих нейтрализовать вирусный агент.

При среднем сроке наблюдения 49 недель результаты были следующими: серьезных побочных эффектов не было выявлено, как не было  увеличения количества ингибиторов фактора IX или гиперкоагуляции. У двух участников наблюдалось небольшое повышение уровня печеночных ферментов, которое снижалось при лечении преднизоном.

Активность фактора IX возросла в течение 1 недели после введения гена и достигла устойчивого  количества в 33,7 ± 18,5% от нормального значения к 14 неделе. Годовая частота кровотечений снизилась в среднем с 11,1 до 0,4 случаев в год (P = 0,02). Потребление концентрата фактора свертывания снизилось с 2908 до 49,3 МЕ на кг (P = 0,004). Среднее количество инфузий снизилось с 67,5 до 1,2 (р = 0,004).

Восемь  из десяти участников  за это время не использовали  для введения экзогенный фактор IX, а экономия затрат для всех участников составила 3,6 млн. долл. США, исходя из цен на концентраты от 2016 года.

Данная генная терапия явилась достаточно безопасной и эффективной у пациентов с отсутствующими или  низкими значениями антител, которые могут нейтрализовать вирусный капсид AAV. Однако от 30% до 40% населения имеют антитела к AAV не имеют возможности проведения этой терапии. В продолжении этого исследование будут оценены долговечности экспрессии трансгена, генотоксичности и онкогенеза.

https://www.jwatch.org/na45582

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708538


Жидкая биопсия при обнаружении метастазов из первично невыявленного очага

Рак неизвестного происхождения из первично невыявленного очага Cancer of Unknown Primary (CUP) представляет собой гетерогенную клиническую единицу метастатического рака, когда первичное место происхождения не обнаруживается. У него плохой прогноз и ограниченные возможности лечения. На сегодня CUP составляет 3-5% от общего числа диагнозов рака во всем мире. Заболеваемость снижается с начала 1990-х годов, что, вероятно, отражает улучшения в определении первичного очага рака. Но, несмотря на это, CUP остается пятой по значимости причиной смерти от рака в Великобритании, имея плохой прогноз со средней выживаемостью 6–16 месяцев.

Пациенты проходят соответствующие рентгенологические исследования, оценку опухолевых маркеров и биопсию в поисках первичного очага и выявления типа рака. Для большинства (две трети) пациентов эти исследования выявят или будут наводить на мысль о первичном характере опухоли. Для остальных же пациентов ставится диагноз подтвержденного CUP и им может быть предложена паллиативная химиотерапия.

До 50% пациентов с CUP не имеют первичной опухоли, обнаруженной при аутопсии. Кроме того, например, в случаях оккультного рака молочной железы, которые составляют 0,3–1% всех случаев рака молочной железы, часто при диагностике или патологическом исследовании образцов мастэктомии первичное поражение молочной железы не обнаруживается.

Биопсия опухоли, обычно первичного очага, в настоящее время является «золотым стандартом» для ее оценки и, следовательно, определения тактики терапии. К сожалению, существуют ограничения как в получении, так и в интерпретации результатов опухолевых биопсий. Существует внутриопухолевая гетерогенность, а также клональные и субклональные вариации между разными участками метастаза у одного и того же пациента. Иммуногистохимический анализ (IHC) биопсии из одного метастатического участка с меньшей вероятностью может определить происхождение опухоли, чем IHC биопсии из  первичной опухоли, а также вряд ли может уловить неоднородность молекулярной структуры материала разных зон опухоли, что имеет прямые влияние на выбор лечения, реакцию пациента на него и на устойчивость опухоли к терапии. Биопсия опухоли инвазивна, иногда ее трудно получить анатомически, и она может быть сопряжена со значительным риском, поэтому обычно выполняется только один раз – в момент постановки диагноза. Однако, новое понимание механизмов резистентности к лечению означает, что повторная оценка опухоли в процессе прогрессирования становится все более важной для понимания эволюции опухоли и коррекции терапии.

Усовершенствования в технологиях секвенирования нуклеиновых кислот позволили создать такой метод исследования, как жидкая биопсия, когда становится возможным обнаруживать низкие количества генетического материала опухоли в крови. Эти биологические маркеры включают циркулирующую опухолевую ДНК, микроРНК и тромбоцитарную мРНК опухоли. Также проводится анализ экспрессии ДНК, РНК и белков в отдельно циркулирующих опухолевых клетках (CTCs).

Жидкие биопсии имеют потенциал для преодоления многих ограничения обычной биопсии опухоли; в частности, они менее инвазивны, что более приемлемо для пациента.

Проводимые исследования приближают нас потому, что анализ крови сможет обнаружить и диагностировать наличие рака, его тип, определить результаты лечения и причину опухолевой устойчивости к терапии, фактически, становясь «Святым Граалем» в онкологии.

Поэтому, на сегодняшний день, и для CUP, и других типов опухолей, остается важной необходимость поиска новых биомаркеров, в идеале обнаруживаемых в анализе крови. Для различных клинических испытаний в дизайн исследования необходимо перспективно включать обнаружение жидких биомаркеров, что позволит изучить гетерогенность CUP более детально на молекулярном уровне, обеспечивая при этом менее инвазивные средства мониторинга заболевания. Этот подход должен привести к улучшению диагностики и лечения пациентов с CUP,  а также может улучшить наше понимание метастатического рака в целом. 23 December 2018

https://www.nature.com/articles/s41416-018-0332-2?fbclid=IwAR1t3PyaCUQQcaKHeSAaqF5So2f-22R3kO7QoBP8-9h7ByyU810gtKI9xgU


Использование персональных радиостанций и риск заболевания раком

Со времени широкого распространения мобильных телефонов и других беспроводных устройств в 1990-х годах вопросы воздействия радиочастотных электромагнитных полей, излучаемых этими устройствами, и возможных последствий для здоровья, особенно рака, вызывают постоянное беспокойство общественности и длительные научные дискуссии.  В Великобритании для радиосвязи между британскими полицейскими силами и другими службами экстренной помощи постоянно используется персональное транкинговое радио в виде радиостанций (TETRA). Поскольку, международное агентство по исследованию рака (IARC) рассматривает электромагнитное излучение (радиоволны) как потенциально канцерогенные для людей, Министерство внутренних дел Великобритании заказало исследование Airwave Health Monitoring для оценки возможных долгосрочных последствий использования TETRA для здоровья 48 518 британских полицейских и различных сотрудников служб экстренной помощи.

В результате, в течение медианного периода наблюдения 5,9 года не было найдено никакой связи между личным использованием радио и риском всех видов рака (отношение рисков [HR] = 0,98, 95% доверительный интервал [CI]: 0,93, 1,03). В связи с высокой значимостью исследования и его достаточно коротким сроком наблюдение за группой продолжается.

https://www.nature.com/articles/s41416-018-0365-6


Наступает век иммунотерапии, куда двигаться дальше?

Ещё десять-пятнадцать лет назад клиническая иммунология опухолей, в основном, считалась эзотерической научной площадкой для энтузиастов. Однако, клинические разработки в последующие годы развивались настолько быстро, что иммунологическая терапия стала стандартом лечения пациентов с гематологическими и солидными опухолями многих распространенных видов рака. В то же время, несмотря на эти разработки, перевод результатов исследований в клинику часто ограничен степенью нашего понимания регуляции иммунных реакций человеческого организма.

Все же, сегодня вопрос уже не в том, «Может ли иммунная система использоваться в качестве потенциального инструмента в борьбе с раком?», а в том «Каковы основные регуляторы, необходимые для достижения длительного успеха с помощью иммунотерапии для конкретных видов рака?».

Клетки злокачественной опухоли не живут в вакууме, а используют в целях питания и защиты сложную систему нормальных клеток, кровеносных сосудов, микроорганизмов и молекул, так называемую микросреда обитания. Среди элементов этой согласованной системы выделяются макрофаги, которые поднимают тревогу и подают первый сигнал иммунной системе о наличии чужеродных и болезнетворных агентов. Фактически, опухоль схожа с любым другим органом тела человека, потому что она имеет сосудистые клетки, иммунные клетки, нейроны и фибробласты, и каждая из этих клеток играет свою важную роль в жизни опухоли. Если развивается опухоль, то развивается и ее микросреда обитания.

Вкладывание средств в фундаментальные исследования иммунологической микросреды опухолей пролили свет на взаимосвязь между структурой иммунных клеток, течением болезни и прогнозом для пациента. Особое внимание в этом уделяется клеткам-супрессорам миелоидного происхождения, поскольку они играют значительную роль и во врожденном иммунитете при раке, и в противодействии иммунной терапии.

Исключительно важным достижением является синтез  моноклональных антител, способных связываться с рецептором программированной смерти клетки PD-1 и блокировать его взаимодействие с лигандами PD-L1 і PD-L2, что приводит к активации  противоопухолевого иммунитета. Именно таким способом получили от рака бывшего президента США Джимми Картера, у которого было найдено несколько опухолей головного мозга и печени.

В общем-то, иммунологическая терапия уже давно использует цитокины с разной степенью успеха (например, интерферон). Это и все более новые исследования с определением новых контрольных точек терапии, новых рецепторов, регулирующих противоопухолевый иммунитет, заставляет задуматься над лечением возникающих довольно серьезных побочных эффектов, таких как цитокиновый шторм, псевдопрогрессия, тяжелые аутоиммунные явления и т. д. Кроме того, комбинированная иммунотерапия характеризуется повышением токсичности, в то время, как лечение пациентов с аутоиммунными побочными эффектами является весьма сложной задачей. Все это выдвигает новые задачи стратификации пациентов для повышения безопасности применяемого лечения, поэтому, выявление пациентов с высоким риском побочных эффектов, пациентов, восприимчивых к ингибированию контрольных точек будет являться важной задачей.

Иммунотерапия следующего поколения включает использование генетически модифицированных Т-клеток – (Т-клетки CAR) – в качестве терапевтических агентов. Эта технология показала существенное клиническое преимущество при лечении гематологических злокачественных новообразований и обещает решение сложностей терапии множественной миеломы, при которой Т-клеточная терапия CAR может превратиться в стандартное лечение в последующие годы. Множество авторов сегодня обсуждают технические аспекты конструирования с помощью генной инженерии специализированных Т-клеток в качестве терапевтических средств.

Другой терапевтический подход заключается в нацеливании Т-клеток на частные неоантигены – антигены, обнаруживаемых только на поверхности раковых клеток именно у данного пациента. Авторы таких исследований показывают способ определения надежных мишеней для Т-клеток с целью перевода в  индивидуализированную иммунотерапию, даже в таком «иммунологически сложном» объекте, как рак поджелудочной железы.

Последующие шаги иммунотерапии будут ознаменованы более глубоким пониманием эффектов терапии в иммунологической микросреде, что приведет ко все более персонализированным подходам в терапии. Это довольно быстро становится реальностью в соответствии с идентификацией все большего количества общих (генетических, микробиомных и протеомных) иммунологических признаков как средства стратификации для специфических иммунотерапевтических процедур. Более глубокое понимание возможных причин побочных эффектов иммунотерапии приведет к улучшению помощи и сделает иммунотерапию гораздо более безопасной для пациентов. В общем, все проще и проще будет назначать персонализированную антираковую иммунотерапию соответственно исчезновению «неизведанных земель» с карты иммунологического лечения.

https://www.nature.com/articles/s41416-018-0330-4


Автор Александр Цовма

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

Добавить комментарий