Это ежемесячный обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по тематике “Онкология/гематология”.
В данном обзоре мы коснемся новых сведений в онкологии/гематологии, отмечая публикации, знание которых может оказать влияние на принятие решений в повседневной жизни при обращении к врачу или при назначении лечения онкологической патологии.
Кофе повышает риск развития рака поджелудочной железы
Связь между потреблением кофе и риском развития рака поджелудочной железы не раз подвергалась изучению в исследованиях различного масштаба и дизайна, однако, полученные данные выглядят несколько противоречиво. Для того, чтобы суммировать имеющиеся результаты и сделать выводы, профессор Тянь-Донг Ли и его коллеги провели мета-анализ доступных исследований по данному вопросу. Поиск проводился с использованием баз данных PubMed и Web of Science. Было выявлено 13 высококачественных когортных исследований по данной тематике, в которых приняли участие 959 992 участника и был выявлен 3831 случай рака поджелудочной железы. При этом любопытно, что риск рака поджелудочной железы был повышен у пациентов, потреблявших кофе, на 5,87%. Более того, с увеличением потребления кофе на одну чашку в день увеличивался и риск развития рака поджелудочной железы. Таким образом, была установлена дозозависимая связь потребления кофе с увеличением риска рака поджелудочной железы. Тем не менее, авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования для уточнения и подтверждения полученных данных.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30632827
https://vrachirf.ru/concilium/55016.html
https://vk.com/@41159219-vzaimosvyaz-potrebleniya-kofe-i-riska-razvitiya-raka-podzhel
Конструирование специализированных Т-клеток для лечения глиобластомы
Ещё в 2011 году была информация о применении химерного антигенного рецептора для модификации Т-клеток в лечении хронического лимфолейкоза (ссылка ) с достаточно высокой эффективностью. Этот белок создаётся методом генетической инженерии, когда в единый комплекс соединяются антитела, избирательно связывающиеся только с конкретными антигенами, сигнальные части для активации Т-клеток и добавленных рецепторов моноклональных антител, и используется для адаптивной иммунотерапии в гематологии. В последние годы Т-клетки CAR были применены для лечения примерно 1 тысячи пациентов с поздними стадиями лейкозов и лимфом. Более половины из них до сих пор живы, а сотни полностью излечились (ссылка). Теперь же, являясь закономерным развитием этого направления, проводятся попытки лечения и солидных опухолей, в частности, на этапе доклинических исследований находится лечение такой сложной для терапии опухоли как глиобластома. Это стало возможным, поскольку Т-клетки иммунной системы имеют возможность проходить гематоэнцефалический барьер, наличие которого в большинстве случаев сводило на нет эффекты применения химиотерапии в лечении глиобластом. Специальным образом сконструированные клетки иммунной системы вместе с молекулой CD6 увеличивают адгезию к эндотелию сосудов, что помогает пройти к опухоли. И, хотя это не единственный барьер для функционирования таких клеток внутри опухолей, предполагается, что в будущем подобный подход позволит создать такой дизайн Т-клеток с антигенами различных солидных опухолей, который позволит быстро и безопасно достигать требуемого участка организма и эффективно противостоять опухолевому процессу. Научный доклад Samaha и его коллегами был предметом критики о достоверности данных, которые сейчас проверяются, однако его важность трудно переоценить, поскольку мы получаем возможность исключительно узкоспециализированного персонифицированного лечения злокачественных новообразований солидного строения.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1811991
Московские врачи научились предсказывать эффективность химиотерапии при раке молочной железы
Заранее прогнозировать эффективность предоперационной химиотерапии при раке молочной железы поможет новая разработка российских ученых — так называемый эпигеномный классификатор опухолей. В зависимости от вида новообразования врачи теперь будут выбирать, кому показана химиотерапия, а кому эту процедуру назначать не имеет смысла и лучше сразу выписать другое лекарство или отправить на операцию.
В основе этого метода лежит исследование такого показателя как метилирование ДНК. Гиперметилированные опухоли хорошо поддаются химиотерапии, в то время как умеренно метилированные, намного хуже, что может привести к напрасной потере времени перед оперативным вмешательством.
Используя классификатор, врачи смогут более точно назначать лечение, а значит, подбирать лекарства, которые не станут ядом для организма в целом.
Конъюгирование гемопоэтических стволовых клеток и тромбоцитов, украшенных анти-PD-1 антител, усиливает анти-лейкемии эффективность
У больных с острым миелолейкозом, особенно, при рецидивирующем течении, не так много вариантов лечения, не всегда дающих хорошие результаты. Настоящей находкой стало применение иммунотерапии с использованием препаратов, ингибирующих контрольные точки, например, PD-1/PD-1L. Однако, эти препараты могут приводить к весьма серьезным осложнениям, обусловленным генерализацией иммунного ответа организма.
В качестве решения этой проблемы была предложена таргетная доставка препарата в костный мозг, с использованием подготовленных тромбоцитов. Объединение их с анти-PD-1 антителами (APD-1) и с гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) позволило доставлять препарат непосредственно в костным мозг. Основан подобный транспорт на способности HSC к хоумингу – целенаправленному движению в определенный сегмент отганизма, в данном случае, в костный мозг. После внутривенной инъекции препарата мышам носителям лейкозных клеток, конъюгат мигрировал в костный мозг, где локально высвободился APD-1, что вызвало значительное усиление анти-лейкозного иммунного ответа, и, соответственно, увеличение продолжительность жизни мышей. До внедрения данного метода в практическое здравоохранение еще достаточно далеко, однако успехи на этом пути внушают оптимизм.
https://www.nature.com/articles/s41551-018-0310-2
Роль тучных клеток в канцерогенезе.
Процессы воспаления в определенной степени схожи с канцерогенезом, поскольку в обеих случаях имеет место пролиферация. Однако процессы регуляции воспаления, особенно в незаживающих ранах, на сегодняшний день поняты только частично. Известно, что важную роль в регуляции таких
реакций иммунитета играют тучные клетки, еще называемые мастоцитами или лаброцитами, также тесно связанные с аллергическими реакциями, с ангиогенезом, аутотолерантностью и функциями гемато-энцефалического барьера. Тучные клетки являются гранулоцитами, имеют внутри гранулы, содержащие разнообразные биологически активные вещества, среди которых медиаторы и модуляторы пролиферации и миграции клеток. Соответственно, тучные клетки могут организовывать воспалительные реакции, индуцирующие экспрессию внеэмбриональных программ нормального и патологического формирования ткани, создавая среду, похожую на амнион и желточный мешок, необходимую для роста, инвазии опухоли в окружающие ткани и метастазирования. И это их свойство используют раковые клетки для своего выживания в различных тканях. Более того, в условиях прогрессирования опухолевого процесса тучные клетки существенно меняют свой фенотип, в первую очередь за счет изменения профилей метилирования ДНК, что приводит к появлению экспрессии на клеточной поверхности некоторых рецепторов, в частности рецепторов интегринов, что способствует метастазированию.
Полное понимание этого механизма может дать возможность управления процессом создания микросреды для опухоли, изменяя ее с благоприятной на неблагоприятную и предотвращая метастазирование.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30460391
Найден предиктор метастазирования нейроэндокринных опухолей в кости
Наличие метастазов в кости связано с плохим прогнозом у пациентов с нейроэндокринными опухолями (NET). Гиперэкспрессия клетками опухоли CXC хемокинового рецептора 4 (CXCR4), по-видимому, является прогностическим фактором вовлечения скелета. Британские ученые исследовали роль циркулирующих опухолевых клеток (CTCs) и уровня экспрессии CXCR4 на CTCs как потенциальных предикторов поражения скелета.
Анализы проводились с помощью диагностической системы CellSearch. Исследовалась кровь пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями бронхов, тонкого кишечника и поджелудочной железы (pNET, подтвержденными иммуногистохимически.
В исследование были включены двести пятьдесят четыре пациента, из которых 121 с NET кишечника и 119 pNETs, из которых у 51 (36%) были обнаружены CTCs. Метастазы в кости были зарегистрированы у 30% пациентов со NET кишечника у 23% пациентов с pNET и были достоверно связаны с наличием СТС (р = 0,003 и р <0,0001). В подгруппе из 40 пациентов, 85% пациентов с CTC имели CTC, положительные по экспрессии CXCR4. Доля CXCR4-позитивных CTCs у пациентов с метастазами в кости составила 56% по сравнению с 35% у пациентов без (p = 0,18).
Данные результаты позволили сделать вывод о наличии связи между циркулирующими опухолевыми клетками и метастазами в кости при нейроэндокринных опухолях. CXCR4 же может представлять терапевтическую мишень для снижения вероятности поражения скелета у пациентов.
https://www.nature.com/articles/s41416-018-0367-4#Abs1
Характеристики циркулирующих воспалительных агентов прогнозируют общую выживаемость и безрецидивную выживаемость при метастатическом колоректальном раке.
Метастатический колоректальный рак (mCRC) является высоко неоднородным заболеванием с клинической, молекулярной и иммунологической точек зрения. Современные прогностические модели его течения основаны, главным образом, на тканевом генетическом анализе, который не всегда коррелирует с наличием воспалительного отклика. Американские ученые оценили роль циркулирующих воспалительных агентов как прогностического маркера при mCRC.
В исследование были включены двести одиннадцать пациентов с mCRC, из которых сто двадцать один пациент имел неоперабельные метастазы, тогда как у девяноста пациентов были потенциально резектируемые метастазы в печени. Были проведены анализы таких показателей, как miR-21, IL-6 и IL-8 в плазме периферической крови. Пациенты, имеющие высокий уровень двух или трех маркеров воспаления считались имеющими «воспалительный фенотип-позитивный CISIG».
Положительный CISIG был обнаружен у 39 из 90 (43%) и 50 из 121 (45%) пациентов в резектабельной и неоперабельной группах, соответственно. В резектабельной группе медиана безрецидивной выживаемости составила 18,4 по сравнению с 31,4 месяцами (р = 0,001 ЧСС 2,09, 95% ДИ 1,2–3,67) для положительного и отрицательного CISIG. В той же популяции медиана общей выживаемости составила 46,2 по сравнению с 66,0 месяцами (р = 0,0003, ЧСС 2,57, 95% ДИ 1,26–5,27) для положительного и отрицательного CISIG. В неоперабельной популяции медиана общей выживаемости составила 13,5 по сравнению с 25,0 месяцами (р = 0,0008, ЧСС 2,49, 95% ДИ 1,46–4,22) для положительного и отрицательного CISIG. IL-6 был независимым прогностическим агентом — общая выживаемость 16,2 по сравнению с 27,0 месяцами (р = 0,004, ЧСС 1,96, 95% ДИ 1,24–3,11) для высокого по сравнению с низким IL-6. Используя модель регрессии Кокса, продемонстрировано, что CISIG является независимым прогностическим маркером выживаемости у пациентов с неоперабельным заболеванием (ЧСС 1,8, 95% ДИ 1,2, 2,8, р <0,01).
На основании этих данных анализ циркулирующей воспалительной агентов может быть принят дополнением к традиционному молекулярному тестированию.
https://www.nature.com/articles/s41416-018-0360-y#author-information
Диета и прогрессирование рака простаты
Высококачественная диета может поддерживать метаболическое и противовоспалительное состояние организма, менее способствующее прогрессированию рака предстательной железы. Ученые в США исследовали качество диеты по отношению к прогрессированию опухоли в соответствии с классификацией Gleason у пациентов с локализованным раком простаты при активном наблюдении.
Мужчины с недавно диагностированным раком простаты, имеющие 6 или 7 баллов по шкале Gleason были включены в двухгодичный режим мониторинга. Пациенты заполняли опросник по частоте приема пищи (FFQ) в начале исследования и в первые 6 месяцев наблюдения. Модели пропорциональных рисков Кокса были приспособлены для оценки многовариантно скорректированных ассоциаций качества диеты [определенных с помощью индекса здорового питания (HEI) -2015] с прогрессированием по шкале Gleason .
После медианного наблюдения в течение 36 месяцев у 76 мужчин наблюдалась прогрессия заболевания. После учета клинико-патологических факторов наблюдалась обратная связь между исходным качеством диеты и прогрессированием степени Gleason, хотя не было обнаружено никаких ассоциаций с качеством диеты при 6-месячном наблюдении.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с локализованных раком предстательной железы, более высокое качество диеты или соответствие диетическим рекомендациям США могут снизить риск прогрессирования заболевания, хотя и необходимы дополнительные подтверждающие исследования.
https://www.nature.com/articles/s41416-019-0380-2
Преобразование инвазивных раковых клеток молочной железы в адипоциты ингибирует метастазирование рака
14 января в журнале Cell было опубликовано сообщение о грядущих, поистине, революционных преобразованиях в лечении метастатического рака молочной железы.
Поскольку, раковые клетки обладают весьма высокой изменчивостью (пластичностью), они могут приобретать резистентность к проводимой терапии и быть способными к достаточно быстрому увеличению популяции при прогрессии. Пластичность раковых клеток носит динамический характер и может быть результатом изменения управляющих сигналов в микроокружении. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), (когда эпителиальные клетки изменяют эпителиальный фенотип на мезенхимальный, что происходит в эмбриональном развитии, при заживлении ран, а также при патологических процессах — например, при фиброзировании или опухолевой прогрессии), по-видимому, играет важную роль в повышении клеточной пластичности при раке и позволяет раковым клеткам избегать повреждения при лечении посредством процессов дедифференцировки и адаптации к получаемым сигналам. В исследовании швейцарскими учеными была выдвинута гипотеза, что пластичность раковых клеток может быть перенаправлена и подавлена путем принудительной трансдифференцировки клеток рака молочной железы, полученных из ЕМТ, в постмитотические адипоциты.
Используя установленные ЕМТ-модели клеток рака молочной железы мыши, ученые изучили потенциал трансдифференцировки адипогенеза раковых клеток, полученных из ЕМТ, в сравнении с их эпителиальными предками. Кинетика и регуляция экспрессии генов во время адипогенеза раковых клеток были проанализированы на основе секвенирования РНК. Анализ активации сигнального пути TGFβ во время адипогенеза раковых клеток выявил клинически значимые мишени для индукции адипогенеза in vivo.
Выделение молекулярных путей, лежащих в основе такой трансдифференцировки, стимулировало пробную комбинированную терапию с ингибиторами тирозинкиназы MEK и лиганда PPARγ у различных мышиных моделей рака молочной железы человека in vivo. Были проанализированы прямой раковый клеточный адипогенез, первичная инвазивность опухоли и образование метастазов. Чтобы проверить эффект адипогенной трансдифференцировки в качестве терапевтического варианта при раке молочной железы, использовалась модель ксенотрансплантата (PDX), полученную на мышах в доклинических условиях.
Было продемонстрировано, что пластичность раковых клеток может быть использована терапевтически с помощью подхода трансдифференцировки, форсируя необратимое превращение клеток рака молочной железы, полученных из ЕМТ, в постмитотические и функциональные адипоциты. В различных доклинических моделях мышей комбинированная терапия провоцировала превращение инвазивных и отсеянных от основной опухоли раковых клеток в постмитотические адипоциты, что приводило к подавлению первичной инвазии и образования метастазов опухоли. Поскольку эпителиальные раковые клетки не обладают этим потенциалом, лечению именно они поддаваться не будут.
Так как лекарственные средства, используемые в этом доклиническом исследовании, ранее были утверждены FDA, исследовательская команда надеется на перевод этого терапевтического подхода в клиническую практику.
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30573-7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30645973
Возможности уменьшения токсичности химиотерапии
Несмотря на усилия по разработке все более целенаправленной и персонализированной противораковой терапии, дозировка лекарств в химиотерапии рака ограничена системными токсическими побочными эффектами. Специалисты в США разработали, изготовили с использованием технологии 3D-печати и применили пористые поглотители для захвата лекарств для химиотерапии из кровотока после того, как эти лекарства оказали влияние на опухоль, но до того, как они попадут в организм, где они могут вызвать опасные побочные эффекты. Используемая структура покрыта наноструктурированным блок-сополимером с внешними блоками, закрепляющими полимерные цепи на несущей структуре 3D-печати, и со средним блоком, который имеет сродство к препарату. В данном случае использовался средний блок с полистиролсульфонатом, который хорошо связывается с доксорубицином, широко используемым и эффективным химиотерапевтическим препаратом, имеющим, однако, значительно выраженные побочные эффекты, обусловленные высокой токсичностью. Такие поглотители предназначены для применения во время химиотерапии с использованием минимально инвазивных эндоваскулярных хирургических процедур с визуальным контролем. В исследованиях было показано, что введение абсорберов в кровь на моделях свиней позволяет захватить, в среднем, 64 ± 6% введенного доксорубицина без каких-либо непосредственных побочных эффектов. Проблем, связанных с возникновением тромбов, расслоением стенки вены и с другими проблемами биосовместимости, не наблюдалось.
Можно увеличить как количество поглотителей для увеличения общей площади поверхности связывания препаратов, прошедших через опухоль, так и размер решетки. При необходимости возможны изменения химического состава и толщины слоя покрытия. Размеры и форма поглотителей при 3D печати предварительно определяются с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
Несмотря на то, что предстоит еще много работы в данном направлении, однако настоящее исследование открывает новый путь борьбы с раком за счет более высокой дозы региональной химиотерапии, что должно улучшить выживаемость.
https://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/acscentsci.8b00700
Автор Александр Цовма
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
