Прошедший 2018 год ознаменовался появлением новых моделей патогенеза и терапии, обещающих большую эффективность относительно стандартной бета-амилоидной модели. Были усовершенствованы методы ранней диагностики, уточнены звенья патогенеза и взаимосвязи деменций с диабетом. Каждое рассмотренное исследование выглядит перспективно, многие из них уже сейчас находятся на стадии клинических испытаний. В ближайшие 10 лет, мы ожидаем значительного снижения смертности от этих патологий — по крайней мере, у нас будут для этого все технологии, и дальнейшая работа будет вестись над усовершенствованием доступности этих методов. По некоторым приведенным исследованиям она уже идёт.
Для удобства ознакомления обзор был разбит на категории: диагностика, патогенез, профилактика, лечение. В тексте содержатся активные гиперссылки на исследования, используемые в данном обзоре.
Диагностика
Среди методов диагностики деменций особое место занимают лабораторные.
До 2018 года болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания диагностировались только по результатам ПЭТ и анализа цереброспинальной жидкости. В этом году удалось определить фрагменты бета-амилоида с помощью метода иммунопреципитации. Здесь подробнее.
Особый интерес, помимо более ранней диагностики, представляет и её удешевление, а также снижение травматичности для пациентов. Такими методами стали: определение альфа-синуклеина в слезах больных болезнью Паркинсона. Среди кандидатов на новые биомаркеры деменций интерес представляют: анализ крови на белки, связанные с бета-амилоидом при болезни Альцгеймера (гарантирующий 90% прогностическую точность возникновения этой деменции), поиск димеров бета-амилоида, ответственных за развитие болезни Альцгеймера. Кроме того, был разработан скрининг-тест на токсичные формы бета-амилоида, что позволит мировому сообществу более точно находить антитела к этому веществу. В рамках этого же исследования была найдена эффективная молекула 1С22, устраняющая агрегаты амилоида на клеточной модели болезни Альцгеймера.
Офтальмологическое исследование на ретинопатию даёт корреляцию с повышением вероятности развития деменций, так как капилляры глазного дна и головного мозга сходны по строению.
Также в 2018 году было предложено классифицировать болезнь Альцгеймера на 6 групп, что хорошо сразу по двум направлениям: более персонализированная терапия и уточнение роли АРОЕ4 в патогенезе БА (она развивается только при наличии определённых полиморфизмов).
Патогенез
Генетические аномалии, характерные для деменций. Изменяется структура и функции генов SRRM4, MTUS1, GRIN2B. Тут. Кроме того, отмечены нарушения сплайсинга РНК, характерные только для нейродегенеративных заболеваний. Вносит уточнения в процесс особого сплайсинга и данное исследование, при котором выяснилось, что задолго до формирования бета-амилоида увеличивается фосфорилирование белка SRRM2, что нарушает его функции и снижает выработку других ассоциированных с ним белков. Восстановление экспрессии этого белка вирусным вектором способствовало уменьшению симптомов деменции у мышей.
Интересно и то, что в 2018 году было найдено ключевое отличие болезни Альцгеймера от возрастной потери памяти. Оно заключается в протеине RbAp48 — именно его количества снижаются в обоих случаях, однако возобновление его синтеза вместе с инъекциями остеокальцина давало резкий положительный эффект на возрастных изменениях, в то время как при болезни Альцгеймера такого не наблюдалось. Эта разница способна существенно улучшить терапию возрастных нейродегенераций, не связанных с деменциями по типу БА или БП.
Митохондриальные нарушения: белок SIRT4 (увеличение этого белка ассоциировано с уменьшением смертности от всех возрастзависимых заболеваний, особенно от деменций и диабета, тк он нормализует метаболизм).
Касаемо возраст-зависимых аспектов деменций, особенно примечательны результаты данного исследования. Выяснилось, что в стареющих нейронах нарушается работа около 400 генов за счёт того, что рибосомы производят вместо полноценных белков 3’нетраслируемые регионы (3’ untranslated regions, UTRs).
До этого года считалось, что за патогенез БА ответственна патология белка бета-амилоида, однако теперь известно, что во всех вариантах болезни Альцгеймера есть две патологии: ген АРР и как следствие неправильная работа обратной транскриптазы. В подтверждение этому служит то, что пожилые люди с ВИЧ-инфекцией, получающие антиретровирусную терапию, блокирующую обратную транскриптазу, не показывали случаем деменций. Воздействие на обратную транскриптазу представляется перспективным способом лечения БА.
Клеточные аномалии. Астроциты в конце жизненного цикла выделяют нейротоксичные вещества, участвующие в манифестации БП. Тут. Так же в 2018 году была выделена субпопуляция астроцитов немедленного реагирования, ответственная за нейровоспаление с последующей нейродегенерацией. Микроглия, отвечающая за очищение нервной ткани головного мозга, негативно реагирует на инфекционные агенты, оставаясь активной ещё полгода спустя победы над заражением. В условиях гиперактивации эта ткань хуже справляется с очисткой мозга от токсичных продуктов метаболизма, вследствие чего, в том числе, накапливается бета-амилоид, провоцирующий гибель клеток. Здесь интересен новый подход к патогенезу деменции через призму других факторов, воздействующих на метаболизм мозга.
Продолжая тему воздействия микроглии на здоровье головного мозга, упомянем про ещё одно исследование, вносящее ещё большую ясность в картину деменций. Обнаружилось, что у микроглии есть специальные толл-подобные рецепторы — TLR-5, которые отшнуровываются от поверхности иммунных клеток мозга и освобождают его от бета-амилоида на клеточной модели БА. Исследование имеет все шансы войти в клиническую практику как только изолированные TLR5 окажутся способны проникать через гемато-энцефалический барьер. Старые астроциты и микроглия не подвергаются апоптозу и вносят вклад в развитие деменций, мешая нормальному функционированию нейронов. Убрав их из мозга мышей удалось добиться стойкого улучшения когнитивных навыков и снижения концентрации тау-белка.
Особенно примечательно то, что гибель нейронов при деменциях — защитный механизм мозга, справляющийся таким образом с повреждёнными клетками. Это подтвердилось вот в этом исследовании. Терапия теперь может пойти по новому пути: вместо сбережения нейронов стоит ускорить их гибель, что дает улучшение когнитивных способностей.
Так же в 2018 году удалось засечь момент между агрегацией альфа-синуклеина и гибелью нейронов: пресинаптические нейроны показывали гиперактивность, в то время как постсинаптические гипоактивность, а уже спустя 7 дней клетки гибли. Это уточнение неизвестного ранее звена патогенеза деменций по типу отложения альфа-синуклеина способно внести вклад значимый вклад в профилактику развития деменции. Если, конечно, появится способ сбалансировать активность нейронов и воздействовать на альфа-синуклеин.
Бета-амилоид, тау-белок и альфа-синуклеин — три белка, ассоциированные с развитием деменций. Приводя к одним и тем же исходам, они имеют несколько разные пути патогенеза, как показало июльское исследование 2018 года. Тау-белок связывается со специфическим сульфатированным гликопротеином на поверхности нейронов, удаление которого не позволяет этому белку проникнуть внутрь клетки и нарушить её функции. Остальные белки связываются с неспецефическими молекулами на поверхности мембраны. Но даже воздействия на тау-агрегаты достаточно для адекватной терапии большой доли деменций. Что примечательно, не весь тау-белок одинаково вреден: патологические агрегаты создают только молекулы лишённые оболочек. Похожим образом сердечно-сосудистые заболевания вызывает белок транститерин, и на него уже разработано антитело, что даёт надежду и на похожий способ лечения тау-патологий. Примечательно и то, что тау-белок ведёт себя так же, как нуклеопорины — то есть способен склеиваться, образовывая капельки. Как выяснилось, в структуру фибриллярных клубков тау-белка действительно входят нуклеопорины Nup98, в то время как количество белка Ran уменьшается (а именно он в норме не даёт проникнуть в клетку высокомолекулярным соединениям). Данное открытие может стать мишенью для нового терапевтического агента (или нескольких).
В подтверждение того, что деменции полиэтиологичны, существует исследование, при котором обнаружена чёткая корреляция между концентрацией герпес-вирусов 6А и 7 и отложениями бета-амилоида. Это открывает новый способ профилактики деменций путём иммунизации к данным возбудителям. Но, конечно, для подтверждения настолько тесного взаимодействия нужны дальнейшие исследования. Также одной из причин нейродегенерации по бета-амилоидному типу может быть ухудшение дренажной функции шейных лимфоузлов, провоцирующее накопление токсичных метаболитов в ткани головного мозга.
В 2018 году нашла решение главная проблема доставки лекарств в головной мозг — гематоэнцефалический барьер. В данном исследовании авторы вводили антитела не внутривенно, а в цереброспинальную жидкость, которая входила в состав глимфатической системы мозга и затем в саму его ткань полностью, в отличие от 2% при стандартных методах.
Профилактика
Среди веществ в той или иной мере способных профилактировать деменции были отмечены следующие: альфа-липоевая кислота, нормализующая метаболизм формальдегида и тем самым обладающая способность профилактировать возрастзависимые деменции (во многом ассоциированные с ухудшенным метаболизмом формальдегида). Подробнее тут.
Модификация куркумина J147 предотвращает митохондриальные нарушения и профилактирует БА. Тут. Мемантин, принимаемый на начальной стадии нейродегенерации, способен остановить её прогрессирование и даже повернуть вспять.
Помимо веществ, примечательны и другие методы профилактики. Например, тренировки когнитивной сферы уменьшали расход мозговых ресурсов на повседневные действия, что способствовало меньшим проявлениям ворастзависимых деменций, одно из неудобств которой в том, что пожилые люди не могут адекватно себя обслуживать. Тут
Так же положительное влияние на людей с деменцией оказало взаимодействие с роботом, действующее на мозг точно так же, как общение с живым человеком. Социальная медицина как тренировка когнитивной сферы способна снизить проявления симптомов деменций. Тут
По итогам профилактики деменций в 2018 году мы рассчитываем, что люди с диагностированной аллелью АРОЕ4, в скором времени смогут получать специализированную раннюю профилактику, блокируя функцию белка NHE6, изменяющего рН внутриклеточных пузырьков.
Лечение
Вещества. Антитела показали эффективность в уменьшении бета-амилоидных бляшек и тау-глыбок, но были менее эффективны в улучшении когнитивных процессов, чем генетические методы. Хотя и не все.
Перспективны среди них: антитела НАЕ-4 к повреждающей форме арое4, уменьшающий бляшки, но не количество арое, важного в метаболизме холестерина, макроциклические пептиды (более дёшевы в производстве и легко проникают через ГЭБ относительно известных ранее антител).
Ну а настоящим прорывом в лечении болезни Альцгеймера стало то, что впервые испытания вакцины против бета-амилоида оказались успешными. В условиях внутрикожной инъекции кодирующего сегмента бета-амилоида удалось добиться выработки собственных антител к этому белку, в результате чего в ткани головного мозга снизилась концентрация бета-амилоида на 40%, а тау-белка на 50%.
Одна из проблем деменции в том, что, начавшись однажды, она стремительно прогрессирует, а всё ранее существовавшее лечение только замедляло прогресс, не останавливая его. Новое же вещество, камбинол, блокировало распространение тау-белка от больных к здоровым нейронам на мышиной модели болезни Альцгеймера, ухудшения состояния не наблюдалось. Многообещающее вещество при таупатиях. Так же выяснилось, что таупатии возникают из-за нарушения работы гена BAG3, нарушающие клеточную очистительную систему возбуждающих вставочных нейронов.
Хорошую перспективу в лечении болезни Альцгеймера показало и вещество ифендоприл, воздействующее на избыточную секрецию кальмодулин-зависимой киназы II, катализирующей образование многих нейромедиаторов. Фасудил, используемый при лечении постинсультных состояний, показал эффективность и при болезни Альцгеймера: воздействуя на белок Dkk1, удалось существенно замедлить продукцию бета-амилоида и гибель нейронов.
Терапия деменций всё чаще рассматривается исходя из связи с диабетом. В частности, при недостаточной чувствительности клеток к инсулину даже при отсутствии СД 2 типа, в головном мозге наблюдалось повреждение дендритов с соответствующим снижением нейропластичности и когнитивными ухудшениями. При терапии инсулином глазными каплями уже через 4 дня наблюдалось восстановление дендритов благодаря активации сигнального пути инсулина mTORC1 / 2. Это повышает выживаемость нейронов и способно остановить прогрессию деменций.
Продолжая тему сочетанной терапии деменций и диабета, вернёмся к взаимодействию веществ с рецепторами к глюкагон-подобному пептиду-1. В 2018 году выяснилось, что они присутствуют и в ткани головного мозга, более всего в микроглии. Воздействуя на них веществом NLY01, авторы добились уменьшения агрессии астроцитов к собственным клеткам, вследствие чего прекращались моторные и когнитивные ухудшения при болезни Паркинсона. Средство довольно перспективно, но скорее всего подходит только при определённом подвиде данной болезни.
В данном исследовании 2018 года выяснилось, что у людей с сочетанием Болезнь Альцгеймера и СД 2 типа проявления деменции были меньше, чем у пациентов только с БА. Это навело на мысль об эффективность противодиабетических препаратов в отношении деменции. В ответ на терапию метформином действительно наблюдалось снижение РНК-маркеров деменции.
Генетическое. Примечательно, что до 2018 года считалось, что только мутантный ген LRRK2 вызывает болезнь Паркинсона посредством усиления выработки альфа-синуклеина, образующего тельца Льюи. Теперь же выяснилось, что во всех случаях БП была обнаружена патологически высокая активность этого гена вне зависимости от того, есть в нём мутация или нет. Делеция или блокирование этого гена обещает быть эффективным методом лечния и профилактики болезни Паркинсона, но для этого нужны дальнейшие исследования.
Микро-РНК (miR-132), регулируя экспрессию генов, обладает нейропротективным действием в отношении диагностированной деменции — повышая её активность, удалось увеличить долговременную потенциацию в гиппокампе (тем самым улучшив память). Белок Nurr1, как регулятор транскрипции дофамина, попадая в головной мозг способен остановить гибель дофаминэргических нейронов, наблюдающуюся при болезни Паркинсона. Белок RIPK1, как выяснилось в ходе исследования, опосредует гибель нейронов во всех случаях нейродегенеративных заболеваний, что наводит на мысль о ещё одной тактике лечения деменций.
Митохондриальная ДНК также показала своё участие в нейродегенерации. Воздействуя митохондриальным белком хуманином наблюдали снижение маркеров нейродегенерации за счёт снижения системного воспаления. Подтверждает начало деменций с нарушения энергетического обмена митохондрий нейронов и данное исследование: выяснено, что pa-syn фрагментирует митохондрии, в результате чего запускаются патогенетические пути, активирующие синтез токсичного тау-белка.
Клеточное. Эффективность показал способ доставки нейротрофического фактора глиальных клеток (НФГК) через гематоэнцефалический барьер посредством макрофагов. У мышей наблюдались выраженные улучшения двигательных функций при болезни Паркинсона, что обещает высокую эффективность и в отношении терапии людей. К проблеме с гематоэнцефалическим барьером в 2018 году удалось зайти и с другой стороны: создать экзосомы, которые так же могли бы более эффективно доставлять лекарства при болезни Паркинсона.
В 2018 для болезни Альцгеймера появился и вариант клеточного лечения. Стартап Neurodom создал молекулу SERCA, активирующую обмен ионами, ответственными за возбуждение и торможение нейронов. В результате приёма этой молекулы концентрация бета-амилоида снизилась на 60% с соответствующим улучшением когнитивных процессов.
Инструментальное. Использование электрической стимуляции имплантируемыми зондами активно изучается с десяток лет и даёт многообещающие результаты. В 2018 году появилась технология, позволяющая видеть результат воздействия лечения в режиме реального времени и корректировать частоту генерирования импульсов врачом. Это обеспечивает более заметный успех в терапии. Но импланты — довольно дорогое удовольствие, в то время как, например, низкоимпульсный ультразвук дешёвый и безопасный способ регенерации нейронов и ангиогенеза. Метод получил название LIPUS и скоро станет частью клинической практики.
Автор обзора Анна Злобина
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
