В нашем мониторинге мы в основном акцентируемся на диабете 2-го типа, рассматривая его как возрастную патологию. И хотя некоторые открытия касаются и диабета 1-го типа, наш акцент в годовом обзоре — также на СД2. Поэтому везде где нет особых пометок, речь идет о нем.
Один из наиболее интересных и неожиданных выводов, которые можно сделать по итогам 2018 года по открытиям в сахарном диабете 2-го типа состоит в том, что рассматривать эту патологию стоит только в совокупности с другими видами нарушения обмена веществ и энергии. Поэтому большинство новых открытий касается взаимосвязи диабета с другими состояниями: нарушением всех видов обмена веществ (а не только углеводного, как считалось ранее), деменциями. Так же подчеркнём его неразрывную связь как с возникновением в результате процессов старения, так и с его усугублением за счёт провокации системного воспаления, увеличения сосудистой проницаемости, стремительного усиления гликирования, угнетения микрофлоры кишечника и других причин.
Особенно примечательно то, что мы уходим от стандартной терапии СД 2 типа, направленной на лечение симптомов, к персонализированной, направленной на устранение причин возникновения этого состояния. Хотя и в устранении симптомов успехи тоже значимые, чего только стоят новые способы доставки лекарств и варианты инсулина.
Ради удобства чтения обзор разбит на категории: диагностика, профилактика, патогенез, лечение.
Диагностика
В 2018 году предпринималось много попыток сделать исследование уровня глюкозы в организме неинвазивными методами, однако пока ни один из них не вошёл в клиническую практику из-за высокой стоимости и меньшей достоверности относительно анализов крови. Однако, несколько исследований всё же выглядит перспективно.
Например, платформа для непрерывного считывания данных уровня глюкозы в тканевой жидкости, способная синхронизироваться с другими “умными” устройствами. Аппарат является развитием предыдущих поколений систем мониторинга глюкозы фирмы Dexcom, имеет маркировку G6 и представляет собой пластырь, клеющийся на живот, который каждые 5 минут считывает данные об уровне глюкозы и передаёт их на смартфон пользователя. Система может предупреждать пациента о критическом повышении уровня глюкозы, поэтому может быть удобна в частной практике больных диабетом.
Усовершенствована система Lab-on-chip, обладающая потенциалом ускорить и удешевить лабораторную диагностику за счёт чувствительных микро-датчиков. Для этого, в перспективе, пациенту даже не нужно будет выходить из дома, а в приложение или единую базу данных будут интегрироваться его параметры.
Появились и одноразовые нанопластыри-накопители влаги для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы, пока ещё довольно дорогие в изготовлении и использовании. В то время как измерения глюкозы в слюне удалось удешевить. Станет ли это частью клинической практики — покажет время.
Профилактика
В отношении профилактики диабета значимых достижений было не так много — большей частью, как и ранее, они носят характер образа жизни, не рассматриваемый нами в данных обзорах.
Поддержание здорового микробиома кишечника — одна из тактик профилактики СД 2 типа, так как некоторые условно-патогенные микроорганизмы имеют свойство усугублять воспалительные процессы и провоцировать нарушения метаболизма ряда гормонов, среди которых инсулин и глюкагон. Однако в 2018 году при антибиотикотерапии, провоцирующей дефицит микрофлоры, выяснилось и обратное: снижение уровня глюкозы и повышение чувствительности к инсулину. В перспективе, если найти конкретные микроорганизмы, влияющие на углеводный обмен посредством регулирования всасывания глюкозы, можно без вреда для организма профилактировать диабет.
Гормоны организма это тесная взаимосвязанная система, благодаря чему могут срабатывать неожиданные тактики профилактики и лечения социально-значимых заболеваний. В частности, применение эстроген-заместительных препаратов у женщин в менопаузе обеспечивало более стабильные уровни глюкозы в крови и повышало чувствительность клеток к инсулину. В отношении профилактики диабета у женщин появилось потенциальное обширное поле для исследований.
Одно из грозных осложнений СД2 типа — диабетическая стопа. Обувь Motus Smart контролирует нагрузку на стопы и тем самым профилактирует ухудшение качества жизни больных.
Патогенез
Для терапии СД 2 типа важно установить как можно больше звеньев патогенеза, которые смогут стать маркерами диагностики разных стадий развития этой патологии. В этом контексте примечателен мета-обзор ранних метаболических изменений при диабете, вышедший в мае 2018 года и рассматривающий исследование за 10 лет. Помимо стандартных измерений (гликированный гемоглобин, глюкоза натощак, глюкозо-толерантный тест) обнаружилось, что более высокий риск развития диабета коррелировал с нарушениями в метаболизме таких веществ, как: лейцин, аланин, олеиновая кислота. Более низкий риск соответствовал повышению концентрации лизофосфатидилхолина и креатина.
Впервые в 2018 году СД 2 типа предложили рассматривать как патологию белкового обмена, а не углеводного. Как выяснилось, дисфункция бета-клеток поджелудочной железы (продуцируют инсулин) объяснялась избыточным отложением в ней бета-амилоида (точно так же как в головном мозге при болезни Альцгеймера). При замене нуклеотидов, участвующих в синтезе амилоида, диабета в экспериментальной мышиной группе не развивалось.
В случае с ожирением и диабетом неясно, что именно первично, однако оба эти состояния влияют друг на друга через нарушение функционирования сосудов. Например, белая жировая ткань выделят белок, способствующий угнетению формирования новых сосудов: FOX01. При понижении значений этого белка удалось не только улучшить ангиогенез, но и значительно снизить уровень глюкозы крови. Ожирение во многих случаях считается предвестником диабета, и в прошедшем году выяснилось, как именно: работу метаболических путей нарушают именно длинноцепочечные окисленные липиды, формируя хроническое воспаление и напряжение иммунной системы.
Значимых генетических открытий в области патогенеза диабета за 2018 год было не так много, но от этого значимость их не уменьшена. Например, была пересмотрена роль гена Aloxe3. Ранее считалось, что он участвовал только в гидратации организма, а в 2018 году выяснилось, что он один из главных регуляторов углеводного обмена печени: его активация ощутимо снижала уровень глюкозы крови и восстанавливала чувствительность клеток к инсулину. Похожим благоприятным образом действовала и мутация в гене натрий-глюкозного котранспортёра-1 (обнаруженная у 6% популяции). У людей с данной мутацией была резко снижена заболеваемость и диабетом 2 типа, и атеросклерозом, и сердечной недостаточностью. Осталось только найти способ индуцировать эту мутацию на тех, кому повезло меньше.
Лечение
Электростимуляция. Воздействие на нерв каротидного синуса (нерв Геринга) восстанавливало гомеостаз глюкозы и восстанавливало чувствительность к инсулину у крыс. Тут Повышение чувствительности клеток к инсулину одна из главных целей терапии диабета. Помимо фармацевтического подхода примечательно и относительно новое изобретение: лечение диабета посредством электрической стимуляции полосатого тела в головном мозге. Такая стимуляция повышала чувствительность клеток к инсулину как у пациентов с диабетом второго типа, так и без него. После ряда клинических испытаний это может быть вполне рабочим методом терапии СД 2 типа.
Одним из перспективных способов лечения мы считаем повышение чувствительности к глюкозе за счёт воздействия на рецепторы глюкагона. В 2018 году и ранее вышло много исследований целого ряда веществ-антител к глюкагону, что давало положительный эффект на восстановлении чувствительности к глюкозе и профилактировало диабетические осложнения, включая сердечно-сосудистые. Почитать тут. В противовес этому действию было создано вещество, активирующее рецепторы к глюкагону и GLP-1 — оксинтомодулин при употреблении которого отмечалось стойкое повышение скорости секреции инсулина с соответствующим уменьшением уровня глюкозы в крови. Однако, как покажет себя препарат “на долгой дистанции”, пока неизвестно.
В контексте воздействия на гормональную систему организма при лечении диабета стоит упомянуть и два новых гормона, открытых в 2018 году: липокаин-5 и нотум. Применение этих гормонов запустило альтернативные метаболические пути, благодаря чему удалось повернуть вспять развитие сахарного диабета у подопытных мышей. Даже до клинических исследований данное направление лечения выглядит перспективно.
Учитывая, что деменции принято называть диабетом мозга, логично предположить, что у них есть общие механизмы развития и лечения. В частности, при болезни Альцгеймера обнаруживается снижение чувствительности нейронов к инсулину, что открыло потенциально новый способ лечения деменций как осложнения диабета. Одно из веществ, лираглутид, в 2018 уже показало свою эффективность в отношении обеих патологий. Ицилин и диметилпиперазин при совместном применении повысили чувствительность клеток к инсулину, вернули глюкозу крови к целевым значениям и снизили массу тела у подопытных мышей
В июне 2018 года впервые за всю историю существования инсулинотерапии его удалось упаковать в лекарственную форму в виде таблеток (ранее это было невозможно из-за разрушения молекулы в кислой среде желудка). Это может существенно продлить жизнь больным диабетом, так как возможность делать инсулиновые инъекции есть далеко не всегда, отчего фиксируется много летальных случаев.
Хорошо себя показало в отношении снижения уровня глюкозы крови и проявлений диабета хирургическое уменьшение объёма желудка. Правда, пока данная закономерность обнаружилась только у мышей, но в ближайшее время ждём публикации о влиянии этой операции на людей больных диабетом.
Но не следует забывать и о генной терапии — один из самых перспективных методов лечения практически любых возрастзависимых патологий. В этом контексте, вживляя посредством вирусного вектора ген FGF21 (фактор роста фибробластов 21), удалось добиться значимого снижения инсулинорезистентности вплоть до излечения СД 2 типа у мышей. Такой же эффект оказывал недавно открытый белок FGFBP3, воздействующий на факторы роста фибробластов 19, 21, 23. При этих исследованиях не было найдено никаких побочных эффектов. В этом же контексте примечательно удаление гена Ago2 из генетического кода клеток печени, в результате чего на мышиной модели СД 2 типа повышалась чувствительность клеток к инсулину и в целом улучшался энергетический обмен. Но снова до перехода в клиническую практику ещё далеко, так как методу предстоит новый этап исследования.
Не совсем генная терапия, но тесно связанное с ней явление: управление пластичностью клеток поджелудочной железы. В 2018 году было установлено, что часть альфа-клеток поджелудочной железы берёт на себя функцию выработки инсулина в условиях отсутствия бета-клеток в конкретном островке. И в том же году, этой же исследовательской группе удалось управлять этим процессом: заблокировав на альфа-клетках рецепторы к инсулину, удалось тем самым перепрограммировать их с выработки глюкагоны на выработку инсулина. Это явление скорее всего ляжет в основу новых противодиабетических методов.
Восстановить продукцию инсулина в организме теперь станет возможно и благодаря регенерации бета-клеток поджелудочной железы. В день синтезировалось от 5% до 8% бета-клеток под сочетанным действием гармина (DYRK1A) и TGFbSF.
И, наконец, есть третий способ регенерации бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. А именно — связывание регенерирующего агента с цинком, имеющим свойство активно накапливаться в этом органе. Предварительные испытания на человеческих клетках можно считать успешными: регенерация их улучшилась на 130%.
Особенно важным в плане лечения диабета представляется создание метаболической карты. На ней одновременно указаны данные геномики, протеомики и метаболитов, что позволит рассматривать СД 2 типа комплексно и искать более адресную терапию для каждого этапа заболевания. Помочь в этом может и 3D-визуализация взаимодействия инсулина с клеточными рецепторами, ведь при их взаимодействии меняется пространственная конфигурация как самого инсулина, так и рецептора. А лечение будет тем эффективнее, чем больше похоже на естественные для организма воздействия.
Многие проблемы с сахарным диабетом 2 типа возникают из-за неадекватной коррекции уровня глюкозы крови. Теперь же свет увидит новое поколение инсулина, высокоспецифичное к глюкозе с адаптированным выделением в зависимости от текущего уровня глюкозы крови, а не количества введённого вещества.
И, наконец, по диабету вскоре появится более персонализированная терапия. Найдена молекула, Нискарин, обладает протективным свойством в отношении метаболического синдрома у женщин, не оказывая на мужчин существенного влияния.
Автор обзора Анна Злобина
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
