Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений. Обзор за апрель-май 2019

Это обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению “Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений” за апрель и май 2019 года.

В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.


Переоткрытие нейрогенеза: образование новых нейронов происходит в глубоко пожилом возрасте и даже при болезни Альцгеймера

В новом исследовании, проведенном в Иллинойском университете Чикаго, исследователи, изучающие посмертные ткани мозга людей в возрасте от 79 до 99 лет, обнаружили признаки сохранного нейрогенеза. Так же было доказано, что новые нейроны образуются даже у людей с когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, хотя и в значительно меньшей степени по сравнению со взрослыми людьми без когнитивных нарушений.

Мозг людей с более высокими когнитивными показателями при жизни показывал больше молодых нейронов. Пока неясно, ведут ли себя новые нейроны в мозге пожилых людей так же, как и молодых, и это поле для дальнейших исследований, как отмечает его руководитель, доктор Лазаров. В перспективе возможна стимуляция нейрогенеза у пожилых людей, что станет хорошей профилактикой когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях.

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2019.05.003


Усиление регенерации нейронов как новый способ терапии болезни Альцгеймера

У рыбок данио, в отличие от человека, есть выдающиеся регенеративные способности: если клетки мозга теряются из-за болезни или травмы, они легко регенерируют из так называемых клеток-предшественников. Выяснилось, что они состоят из восьми различных субпопуляций.

Большая часть исследований болезни Альцгеймера была сосредоточена на попытках предотвратить гибель нейронов. Текущее же исследование затрагивает альтернативный подход регенерации утраченных клеток. Это сложная задача, поскольку регенеративные свойства человеческого мозга ограничены. Во взрослом мозге есть некоторые нервные стволовые клетки, но они находятся только в двух ограниченных областях и дают небольшое разнообразие нейронов. Рыба-данио, напротив, может быстро отрастить утраченную мозговую ткань.

В ходе исследования было определено, какие клеточные субпопуляции размножаются в ответ на поражение мозга бета-амилоидом. Учитывая общность происхождения в ходе эволюции, авторы рассчитывают найти и разблокировать похожие участки генов у мышей и людей, что может стать новым словом в терапии нейродегенеративных заболеваний.

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.090


Составлена комплексная карта влияния болезни Альцгеймера на мозг

Исследователи MIT провели первый комплексный анализ генов, которые экспрессируются в отдельных клетках головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Результаты позволили команде идентифицировать отличительные клеточные пути, которые затронуты в нейронах и других типах клеток мозга.

Исследование показало, что миелинизация аксонов нарушена у пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, реакция клеток на болезнь Альцгеймера отличалась между полами – у женщин процесс в целом был более распространён, чем у мужчин. В частности, возбуждающие нейроны и другие клетки головного мозга пациентов мужского пола демонстрировали менее выраженные изменения экспрессии генов при болезни Альцгеймера, чем клетки женских особей, даже несмотря на сходные симптомы, включая амилоидные бляшки и когнитивные нарушения.

Результаты этого анализа предполагают много потенциально новых мишеней для лечения болезни Альцгеймера.

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-019-1195-2


Новые данные по генетической регуляции болезни Альцгеймера ассоциированной с возрастом

Ученые из Исследовательского института Ван Андела определили новый механизм, который ускоряет старение мозга и порождает разрушительные биологические особенности болезни Альцгеймера. Полученные данные также объединяют три давние теории происхождения болезни в одно связное повествование, которое объясняет, как заболевают здоровые клетки.

В центре внимания находятся генетические «регуляторы громкости», называемые энхансерами, которые повышают или понижают активность генов в зависимости от эпигенетических факторов. Лабри и ее коллеги рассмотрели энхансеры в клетках головного мозга людей на разных стадиях болезни Альцгеймера и сравнили их с клетками здоровых людей. Они обнаружили, что при нормальном старении наблюдается прогрессирующая потеря эпигенетических меток на энхансерах. Этот процесс ускоряется в мозге людей с болезнью Альцгеймера.

В то же время энхансеры чрезмерно активируют набор генов, участвующих в патологии Альцгеймера, стимулируя образование бляшек и клубков и изменяя клеточный цикл в сформированных нейронах, провоцируя их деление.

Данное исследование первое в своём роде изучает энхансеры в клетках головного мозга человека и включает в себя углубленный анализ эпигенетических, генетических данных, экспрессии генов и белков, что может дать начало новым экспериментальным соединениям для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-10101-7


Некоторые белки делают вирусы более вирулентными и тем самым связывает их с болезнью Альцгеймера

virus and alzgaimerНовое совместное исследование Стокгольмского университета и Каролинского института показало новую способность вирусов: взаимодействие с белками в биологических жидкостях хозяина с образованием слоя белков на поверхности вируса. Этот слой белков делает вирус более заразным и способствует образованию бляшек, характерных для нейродегенеративных заболеваний.

До проникновения в клетку-хозяина вирусы представляют собой частицы нанометрового размера.. До того, как найти клетку-мишень, вирусы облепляются белками крови, которые увеличивают их биологическую активность. Образуется так называемая “белковая корона”.

Карием Эззат и его коллеги изучали белковую корону ряда вирусных агентов. (РСВ) в различных биологических жидкостях. Было обнаружено, что респираторно-синцитиальный вирус и вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1) могут связывать амилоидные белки. Механизм, лежащий в основе связи между вирусами и амилоидными бляшками, был до сих пор неизвестен. Но было обнаружено, что HSV-1 способен ускорять превращение растворимых амилоидных белков в нитевидные структуры, составляющие амилоидные бляшки. На животных моделях болезни Альцгеймера у мышей болезнь развивается в течение 48 часов после заражения головного мозга. В отсутствие инфекции HSV-1 процесс обычно занимает несколько месяцев.

Новое звено патогенеза болезни Альцгеймера открывает и новые стратегии поиска лекарственных агентов, попутно объясняя, почему прежние средства растворяющие амилоидные бляшки показали неэффективность при клинических испытаниях.

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-10192-2


Лечение антибиотиками облегчает симптомы болезни Альцгеймера у самцов мышей

Исследователи из Чикагского университета продемонстрировали, что длительное лечение антибиотиками уменьшает воспаление и замедляет рост амилоидных бляшек в мозге мышей-самцов. Тогда как такое же лечение мышей-самок только усугубляет нейровоспаление.

В результате исследования было обнаружено, что у самцов, получавших смесь антибиотиков, резко уменьшилось образование бета-амилоидных бляшек, а микроглия встала на путь очистки агрегатов амилоида. При изменении микробиома в обратную сторону болезнь Альцгеймера снова прогрессировала.

Осталось понять, какие конкретно бактерии способствуют нейровоспалению и почему лечение антибиотиками неэффективно на самках. При подборе специфичного антибиотика станет возможным остановка прогрессирования деменции, что может стать большим шагом для человечества.

Источник: http://jem.rupress.org/content/early/2019/05/15/jem.20182386?PR=


Прионные формы тау и бета-амилоиды как причина возникновения болезни Альцгеймера

Согласно новому исследованию Калифорнийского университета, поражения при болезни Альцгеймера вызывают белки, действующие как прионы – деформированные белки, которые распространяются как инфекция, заставляя нормальные белки принимать ту же неправильно сложенную форму.

Используя новые лабораторные тесты, исследователи смогли обнаружить и измерить специфические, самораспространяющиеся прионные формы белков бета-амилоида (A-β) и тау в посмертной ткани мозга 75 пациентов с болезнью Альцгеймера. Более высокие уровни этих прионов в образцах человеческого мозга были тесно связаны с ранними формами заболевания и более молодым возрастом смерти.

Ранняя идентификация прионных форм могла бы способствовать более эффективному лечению и профилактике нейродегенеративных заболеваний.

Источник: https://stm.sciencemag.org/content/11/490/eaat8462


Соединения амброзии могут защитить нервные клетки от болезни Альцгеймера

К сожалению, пять препаратов, в настоящее время одобренных для лечения БА, лишь на короткое время задерживают прогрессирование заболевания. Когда Won Keun Oh и его коллеги в предварительном исследовании провели скрининг 300 натуральных растительных экстрактов на активность против БА, они обнаружили удивительного кандидата: Ambrosia artemisiifolia (обыкновенная амброзия). О и его коллеги решили выделить и охарактеризовать структуры соединений амброзии, ответственных за эту нейропротекторную активность.

Было выявлено 14 соединений из целых растений амброзии, защищающих нейроны от бета-амилоидной токсичности. Семь из них, включая терпеноиды и спермидиновые конъюгаты, были описаны ранее, но остальные были обнаружены в ходе исследования. При добавлении двух наиболее активных новых соединений в лабораторную чашку с нейронами, продуцирующими бета-амилоид, выжило примерно на 20 процентов больше клеток, чем без обработки. Таким образом, дальнейшее изучение растительных экстрактов и их влияния на мозг может открыть новые терапевтические кандидаты для лечения нейродегенеративных состояний.

Источник: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jnatprod.8b00841


Найден новый способ доставки и накопления лекарств в межклеточном матриксе головного мозга

Команда биомедицинских инженеров и ученых-клиницистов из Университета Висконсин-Мэдисон и Техасского университета в Остине заимствовала молекулы у иммунной системы паразитической морской миноги для доставки противораковых лекарств непосредственно к опухолям головного мозга. В отличие от большинства используемых лекарств, которые нацелены на специфические свойства отдельных клеток, молекулы, полученные из миног, действуют на внеклеточный матрикс.

Технология использует тот факт, что многие заболевания нарушают гемато-энцефалический барьер, обеспечивая уникальную точку входа терапевтических средств в головной мозг. Это позволяет матриксным молекулам миноги получать доступ к мозгу и доставлять лекарства точно в цель. Возможно, что лекарства, доставляемые к матрице, могут накапливаться в гораздо более высокой терапевтической дозе, чем лекарства, направленные внутрь клеток. Необходимы дальнейшие испытания, однако уже сейчас доставка и накопление лекарств в межклеточном матриксе мозга выглядит перспективной в отношении широкого спектра заболеваний головного мозга.

Источник: https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau4245


Критические аберрации процессинга РНК при нейродегенеративных заболеваниях

Данное исследование обнаруживает, что специфический белок ADAR2, обрабатывающий РНК, обнаруживается в неожиданной области нейронов у пациентов с посмертными боковым амиотрофическим склерозом и фронто-темпоральной деменцией. Эта измененная локализация приводит к дисфункции РНК, вызванной мутацией в гене C9orf72. Эти дисфункции способствуют потере нейронов при других нейродегенеративных заболеваниях и могут быть потенциально улучшены терапевтическим вмешательством соединениями, предотвращающими неправильную локализацию ADAR2. Будущие исследования направлены на тщательное изучение отдельных генов, затронутых неправильной локализацией ADAR2 и нарушением редактирования РНК. Это может привести к открытию более специфических терапевтических мишеней для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями.

Источник: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0801585105


Уточнение патогенеза таупатий: фермент кофилин.

Исследуя молекулярные отношения между амилоидом и тау, нейробиологи из Университета Южной Флориды обнаружили, что активируемый Aβ фермент кофилин играет важную посредническую роль в прогрессировании патологии тау.

Исследование вводит новый факт в традиционное представление о том, что фосфорилирование тау-белка является наиболее важным ранним событием при отрыве тау от микротрубочек и его последующем накоплении в нейрофибриллярных клубках. Используя мышиную модель ранней стадии таупатии, доктор Кан и его коллеги показали: Aβ-активированный кофилин способствует таупатии, нарушая связывание тау-белка с микротрубочками, что нарушает синаптическую функцию нейронов. Снижая уровень кофилина у мышей, удалось предотвратить агрегацию тау, приводящую к нейродегенерации.

Поскольку активация кофилина в значительной степени регулируется ферментом SSH1, также активируемым Aβ, предполагается, что ингибирование SSH1 может стать новой мишенью для лечения болезни Альцгеймера или других тауопатий.

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s42003-019-0359-9


Найдена потенциально новая цель для регулирования воспалительных реакций

Ученые из Тринити-колледжа в Дублине обнаружили потенциальную новую мишень для регулирования воспаления, которое вызывает целый ряд заболеваний, включая диабет, рак и болезнь Альцгеймера. Это иммунный белок – SARM – который сохранялся на протяжении всей эволюции и поэтому встречается у человека, других млекопитающих, мух и червей.

SARM ведет к гибели клеток в мозге, поэтому его исследуют в качестве терапевтической мишени для нейродегенерации и связанных с ней заболеваний, но здесь было обнаружено, что он также ключевой иммунный регулятор в периферических иммунных клетках. Это открытие дает надежду на новую возможность для лечения множества заболеваний.

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2019.04.005


Препарат-кандидат PRI-002 успешно завершил первую фазу клинических исследований

В последние годы многие кандидаты на лекарство от болезни Альцгеймера потерпели неудачу в решающей клинической фазе III, в которой подтверждалась эффективность и безопасность препарата. Они не достигли какого-либо улучшения показателей памяти и когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера. Либо исследование пыталось уменьшить образование мономеров бета-амилоида из его белка-предшественника путем ингибирования ферментов, либо использовали моноклональные антитела, предполагая, что они будут вызывать деградацию различных форм амилоида.

Амилоидный бета-мономер вырабатывается в течение всей жизни из белка-предшественника амилоида, АРР. Эти мономеры нетоксичны и очень редко объединяются в олигомеры в нормальных условиях. Однако с возрастом это явление возникает всё чаще. Когда первые олигомеры сформировались, они быстро распространяются по мозгу и в отличие от мономеров очень токсичны.

Механизм действия PRI-002 напрямую уничтожает токсичные олигомеры без участия иммунной системы, разбивая их на безвредные мономеры бета-амилоида. Кроме того, PRI-002 относится к совершенно новому классу лекарственных веществ, так называемых D-пептидов. Они состоят из точных зеркальных изображений остатков L-аминокислот, обычно присутствующих в белках организмов, и, следовательно, не разлагаются вообще или очень медленно. В результате PRI-002 достаточно стабилен при пероральном введении.

Мыши с симптомами, похожими на болезнь Альцгеймера, показывали улучшение когнитивных функций после лечения с помощью PRI-002. Память и когнитивное лечение у обработанных мышей были значительно улучшены по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Положительные результаты испытаний однократных и многократных возрастающих доз PRI-002 у здоровых людей позволяют перейти к следующему этапу исследования на пациентах.

Источник: http://dx.doi.org/10.1007/s12035-018-1209-3


Выявлено нейродегенеративное заболевание, мимикрирующее под болезнь Альцгеймера

Было предложено новое название, чтобы повысить узнаваемость и исследовать частую причину деменции, симптомы которой имитируют деменцию Альцгеймера, но не вызваны бляшками и клубками (накопление бета-амилоидных белков, которые вырабатывает болезнь Альцгеймера). Скорее, поздняя деменция вызванная отложениями белка под названием TDP-43 в мозге. Автор исследования, Джуди Шнайдер, дала этому заболеванию название LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy).

В настоящее время растет понимание того, что различные заболевания и патологические процессы способствуют деменции с потерей памяти. Каждое из этих заболеваний проявляется по-разному в образцах головного мозга, исследованных при вскрытии умерших людей. В пожилом возрасте у многих людей были симптомы деменции без явных признаков болезни Альцгеймера.

Функция нормального TDP-43 (трансактивный ответ, связывающий ДНК-белок 43 кДа) связана с тем, как клетки используют ДНК для получения белков. При заболевании белок TDP становится неправильно свернутым. Патологический TDP-43 был впервые обнаружен при боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной долевой дегенерации, относительно редких заболеваниях. Однако недавние исследования показывают, что неправильно свернутый белок TDP-43 очень часто встречается у пожилых людей. Примерно 25 процентов пациентов старше 85 лет имеют достаточно неправильно свернутого белка TDP-43, чтобы повлиять на их память и / или мыслительные способности.

На данном этапе исследования LATE классифицируется на три стадии, в зависимости от зон поражения, выявленных посмертно. Авторы отмечают необходимость открытия новых биомаркеров для прижизненной диагностики и лечения данного вида деменции, что приближает эру персонализированного лечения возрастзавиимых нейродегенеративных заболеваний.

Источник: https://doi.org/10.1093/brain/awz099


Потенциально новый маркер для диагностики нейродегенеративных заболеваний

В последние годы были разработаны очень чувствительные методы измерения определенных веществ крови, которые могут указывать на неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз (РС) и болезнь Альцгеймера. Нейрофиламентный легкий белок (НФЛ) – одно из таких веществ. Стандартные методы индикации повреждения нервных клеток включают анализ с помощью люмбальной пункции или исследование МРТ головного мозга. Эти методы сложны и дорогостоящи. Измерение НФЛ в крови может быть дешевле и проще для пациента. Когда нервные клетки в мозге повреждаются, белок НФЛ проникает в спинномозговую жидкость и затем в кровь. Ранее было известно, что уровни НФЛ повышены среди людей с нейродегенеративными заболеваниями, но отсутствовали долгосрочные исследования. В ходе данной работы они были проведены, что позволяет предположить эффективность данного метода как для оценки степени повреждения нервной системы, так и для более персонализированного лечения.

Источник: http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.0765


Автор обзора Анна Злобина

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

 

Добавить комментарий