Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений. Обзор за июнь-июль 2019

деменцииЭто обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению “Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений” за июнь и июль 2019 года.

В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.


Apoe4 связан с нарушением работы синапсов

Наличие генетической аллели APOE4 повышает риск возникновения болезни Альцгеймера не только за счёт агрегатов бета-амилоида, провоцирующих нейронную гибель, но и за счёт нарушения синаптической передачи. В синаптических щелях пациентов с деменцией откладывается не только бета-амилоид, но и белок под названием кластерин. Предполагается, что он появляется в синаптических щелях раньше бета-амилоида и появления когнитивных дисфункций. 

Следовательно, может стать новой терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера. Ведь чем лучше синаптическая передача, тем меньше когнитивный дефицит. Исследование проводилось и будет продолжено на базе Университета Эдинбурга, под руководством профессора Спайерс-Джонса. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1093/braincomms/fcz003 


Обнаружен новый метаболический путь очистки мозга от бета-амилоида

Исследователи из Детской исследовательской больницы Св. Иуды, изучая противоопухолевый иммунитет в нервной системе, обнаружили молекулярный путь, благодаря которому здоровая микроглия эффективно очищает мозговую ткань как от бета-амилоида, так и от мутировавших опухолевых клеток. Исследователи назвали этот путь LC3-ассоциированным эндоцитозом или LANDO. LANDO защищает от отложений нейротоксического β-амилоидного белка на мышиной модели. Активация пути также защищает от токсического нейровоспаления и нейродегенерации, включая проблемы с памятью.

Авторы сравнивают LANDO с оператором автоматической мойки автомобилей. В этом случае автомобили являются рецепторами на клетках микроглии, которые связываются с нейротоксичными β-амилоидными белками и доставляют белок в “автомойку”. И так же, как автомобили возвращаются на улицы после очистки, когда утилизируется β-амилоид, рецептор возвращается на поверхность микроглии, где он может собирать дополнительный β-амилоид. Для правильного функционирования LANDO необходимы такие протеины, как Рубикон, Беклин 1, ATG5 и ATG7. Что показательно, экспрессия этих белков снижается с возрастом. 

Найденный метаболический путь может стать новой терапевтической мишенью. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.056 


Блокирован белок, играющий ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера

Исследователи из Университета Севильи, Севильского института биомедицины и Университета Лунда (Швеция) смогли описать, как организм реагирует на компонент, присутствующий в мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, была обнаружена фундаментальная роль белка галектин-3 в регуляции иммунного ответа на бета-амилоид. Были проанализированы как посмертные образцы мозга пациентов с диагнозом болезни Альцгеймера, так и образцы от трансгенных крыс с моделью БА. В обоих случаях было показано, что активированные микроглии показывают высокий уровень галектина-3. Молекулярные исследования показали, что определенные мутации гена галектин-3 связаны с более высоким риском возникновения болезни Альцгеймера. 

Мыши с удалённым геном галектина-3 и моделью болезни Альцгеймера показывали меньшее нейровоспаление и сохранные когнитивные способности, чего не наблюдалось у трансгенных БА мышей без удаления этого гена. Своими действиями на микролию галектин-3 обязан взаимодействием с рецепторами TREM2, участвующими в прогрессировании нейровоспаления. 

Таким образом, галектин-3 может стать новой терапевтической мишенью при болезни Альцгеймера. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1007/s00401-019-02013-z 


Фермент, активирующий рост дендритов, может остановить прогрессирование болезни Альцгеймера

Исследователи предполагают, что фермент, серин/треонинкиназа, известный как LIMK1, может играть важную роль в деградации дендритных шипиков, связей между нейронами в мозге. Предыдущее исследование в лаборатории Гершковица показало, что у людей с более длинными и многочисленными дендритными отростками симптомы деменции не развивались, даже если у них была хорошо известная патология Альцгеймера с амилоидными бляшками и тау-клубками. При деменции фермент чрезмерно активен, что приводит к повреждению дендритов. В этом исследовании, при помощи экспериментального препарата, удалось ингибировать активность этого фермента и наблюдать замедление прогресса болезни Альцгеймера. 

Ранее LIMK1 был известен в процессах метастазирования рака, поэтому препарат SR7826 ингибировал его именно для этих целей. В животной модели однократная доза препарата, вводимая один раз в день в течение 10 дней, увеличивала плотность и длину дендритов. 

Это позволяет отнести фермент LIMK1 к перспективным мишеням терапии деменций. 

Источник: https://www.uab.edu/news/research/item/10569-new-target-for-drug-intervention-in-alzheimer-s-disease-identified 


Мутация в гене TREM2 обусловливает повреждение мозга тау-белком

Присутствие амилоидных бляшек неизбежно ведет к образованию тау-клубков – истинного поражающего агента при болезни Альцгеймера – и до сих пор было неясно, как амилоид вызывает патологию тау. 

Дэвид Хольцман и его коллеги предположили, что связующее звено здесь микроглия. Дело в том, что мутация в гене TREM2 снижает эффективность иммунного ответа микроглии, а также увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в два-четыре раза. У мышей с ослабленной микроглией вблизи амилоидных бляшек образовалось больше тауподобных структур, чем у мышей с нормальной микроглией. Дальнейшие эксперименты показали, что микроглия обычно образует барьер над амилоидными бляшками, что ограничивает их токсичность для соседних нейронов. Когда микроглия не справляется со своей работой, нейроны повреждаются больше, запуская развитие тау-клубочковых поражений. Данная закономерность была подтверждена и на посмертных образцах мозга людей с болезнью Альцгеймера. Те, у кого была мутация в гене TREM2, имели большее скопление тау (и больший же когнитивный дефицит), чем люди с болезнью Альцгеймера без мутации. 

Лекарства, усиливающие активность микроглии путем активации TREM2, уже находятся в процессе разработки. Скоро может быть возможно идентифицировать с помощью простого анализа крови людей с накоплением амилоида, но без когнитивных симптомов. Для них лекарства, разрушающие связь между амилоидом и тау, возможно смогут остановить болезнь.

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41593-019-0433-0 


Новое звено в патогенезе болезни Альцгеймера

Деменции не случайно считаются следствием нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Исследования Злоковича показывают, что чем более проницаемы мозговые капилляры человека, тем сильнее у них когнитивные нарушения. В новом исследовании Университета Южной Калифорнии было выяснено, что возникновению грубых когнитивных нарушений предшествует нарушение работы таких клеток сосудистой стенки как перициты. 

Перициты помогают регулировать кровоток и плотно закрывают стенки кровеносных сосудов. Когда исследователи искусственно удалили перициты, наблюдалась быстрая дегенерация гематоэнцефалического барьера, замедление кровотока и гибель клеток мозга.

Чтобы лучше понять роль перицитов, ученые ввели мышам фактор роста, который секретируется перицитами в мозге и отсутствует в других частях тела. Они обнаружили, что даже при удалении перицитов фактор роста защищал нейроны, а клетки мозга оставались сохранными. Результаты сохранялись даже при ограниченном кровотоке.

Уточнение роли перицитов в прогрессирование деменции открывает новое поле возможностей диагностики и лечения нейродегенеративных заболеваний. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41593-019-0434-z 


APOE как потенциальная терапевтическая мишень

В настоящее время исследовательская группа во главе с Медицинским колледжем Морсани из Университета Южной Флориды (USF Health) сообщает, что новый антагонист апоЕ блокирует взаимодействие апоЕ с N-концевым белком-предшественником амилоида (АРР). Кроме того этот пептидный антагонист, известный как 6KApoEp, уменьшает накопление бета-амилоида и тау, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, а также улучшает обучение и память у мышей с моделью болезни Альцгеймера.

Результаты исследований USF Health показывают, что нарушение физического взаимодействия apoE с N-концевым APP может быть новой терапевтической стратегией для этого типа деменции.

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.04.026 


Ультразвуковой метод восстанавливает дофаминергические нейроны на ранних стадиях Паркинсона

Команда из Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета под руководством Элизы Конофагу нацелилась на области мозга, вовлеченные в раннюю стадию болезни Паркинсона и Альцгеймера, такие как путамен и гиппокамп. В работе они использовали устройство с  нейронавигационной системой для направления лечения в режиме реального времени. Исследователи использовали транскраниальный, сфокусированный ультразвук и внутривенно введенные микропузырьки в ГЭБ, чтобы создать локализованное и преходящее отверстие, которое позволяет лекарствам проходить через ГЭБ обратимо и неинвазивно.

Были обнаружены как поведенческие, так и анатомические нейрональные улучшения в мозге. Это первый раз, когда удалось восстановить дофаминергический путь с помощью доступных лекарств на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Лаборатория ультразвуковой эластографии и визуализации – единственная академическая лаборатория в США, получившая одобрение FDA на ультразвуковое вскрытие гематоэнцефалического барьера. Другие группы, проводящие аналогичные исследования, используют наночастицы для облегчения доставки лекарств или задействуют МРТ. 

Подход Конофагу не зависит от МРТ и не требует наночастиц. Ее устройство представляет собой одноэлементный преобразователь. Он намного меньше, быстрее и дешевле современных систем в форме шлема, состоящих из 1024 элементов и использующих МРТ. Сеанс может быть завершен менее чем за 30 минут по сравнению с тремя-четырьмя часами для МРТ-терапии, и отслеживается в режиме реального времени, что является уникальной особенностью нового устройства. Стоимость в 10 раз меньше, чем у МРТ-шлема. Первое испытание с устройством будет с пациентами с болезнью Альцгеймера, затем на пациентах с болезнью Паркинсона. 

Исследование открывает новые терапевтические возможности для раннего лечения болезней центральной нервной системы.

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.03.030 


Найдена молекула, делающая альфа-синуклеин менее токсичным

Из предыдущих исследований известно, что в патогенезе болезни Паркинсона виноваты фибриллы альфа-синуклеина. В норме этот белок не должен складываться в такую структуру. Когда процесс начался, то одна за другой молекулы альфа-синуклеина складываются в такую структуру и приводят к гибели дофаминергических нейронов. Команда ученых из ETH Zurich, Университетской больницы Цюриха и Калифорнийского университета в Сан-Диего смогла расшифровать клеточный механизм, который естественным образом разрушает альфа-синуклеиновые фибриллы. Белковый комплекс, называемый SCF, обнаруживает альфа-синуклеиновые фибриллы и расщепляет. Таким образом, распространение фибрилл блокируется. Это было продемонстрировано в тестах на мышах: когда SCF был генетически выключен, фибриллы альфа-синуклеина не расщеплялись вообще. Вместо этого они накапливались в клетках и распространились по всему мозгу, обусловливая грубые когнитивные и моторные нарушения. Чем активнее комплекс SCF, тем больше расщепляется альфа-синуклеиновых фибрилл, что может замедлить или остановить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний. Осталось только найти способы активации этого белка. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aau6722 


Новый претендент для терапии болезни Паркинсона

Результаты исследования Кембриджского Университета, посвященного изучению молекулы, нацеленной на скопления альфа-синуклеина, дают надежду на замедление или предотвращение прогрессирования болезни Паркинсона. 

Ранее было показано, что Anle138b уменьшает склеивание белков в нейродегенеративных условиях, включая модели Паркинсона. Чтобы дополнительно изучить потенциал молекулы для лечения этого состояния, исследователи создали новую мышиную модель болезни Паркинсона. Она имитирует естественный и постепенный способ накопления альфа-синуклеина в стареющем мозге. 

В девятимесячном возрасте уровни дофамина в мозге мышей были снижены вплоть до появления ранних симптомов болезни Паркинсона. Когда этих же мышей в течение трех месяцев лечили anle138b, наблюдалось уменьшение скоплений альфа-синуклеина, восстановление уровня дофамина в мозге. Это сопровождалось улучшением походки мышей, эффективно обращая вспять некоторые из двигательных симптомов Паркинсона.

Если anle138b вводится на ранней стадии до постоянной гибели нервных клеток, то он потенциально может уменьшить плотное скопление агрегатов альфа-синуклеина, останавливая прогрессирование паркинсонизма.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-019-02023-x 


Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Альцгеймера

Результаты исследования показывают, что повышение уровня белка SFRP1 в мозге и спинномозговой жидкости ассоциировано с прогрессированием болезни Альцгеймера. И наоборот: при снижении на мышиной модели БА наблюдались когнитивные улучшения. При дальнейших исследованиях эта молекула может стать как диагностическим маркером деменции, так и потенциальной терапевтической мишенью. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41593-019-0432-1 

Маркеры нейровоспаления как потенциальная терапевтическая мишень болезни Альцгеймера

Исследование под руководством Рудольфа Танзи в Массачусетской больнице общего профиля объединило предыдущие представления о роли генов микроглии в нейровоспалении и прогрессировании когнитивного дефицита. 

Ранее, в 2008 и 2013 году лаборатория Танзи открыла функцию гена CD33. Он кодирует рецепторы микроглии, ответственные за очистку мозга от токсичных веществ, включая агрегаты бета-амилоида и тау-белка. Однако при гиперэкспрессии этого гена микроглия, вместо очистки, запускает нейровоспаление путём продукции интерлейкинов. Позднее другие авторы обнаружили своего рода ген-антагонист, TREM22, регулирующий провоспалительную активность микроглии. 

При отключении этих генов по одиночке или вместе на мышиной модели болезни Альцгеймера, авторы обнаружили следующее: выключение гена CD33 показывало снижение амилоидных бляшек в мозге и улучшение по когнитивным тестам, тогда как при выключении TREM22 (одного или вместе с CD33), деменция прогрессировала. 

Это исследование подтверждает, что массовая гибель нейронов во многом вызвана нейровоспалением. Следовательно, регулируя уровни CD33 и TREM22, можно добиться остановки прогрессирования деменции или попытаться повернуть её вспять. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2019.06.010 


Открыта роль гиалуроновой кислоты в нейровоспалении

Нин Цюань и сотрудники из Университета Сычуань, Университета штата Огайо и Университета Иллинойса Урбана-Шампейн демонстрируют, что воспаление в центральной нервной системе часто подавляется или ограничивается, поскольку нейроны чрезвычайно уязвимы к повреждениям. Тем не менее, воспаление может быть усилено из-за взаимодействия между эндотелиальными клетками и микроглией, когда мозг постоянно получает воспалительные сигналы. Работа Цуаня показала, что гиалуроновая кислота выделяется эндотелиальными клетками сосудов, активируя микроглию и тем самым повышая воспаление. Воздействуя аскорбил пальмитатом (эфир витамина С), удалось снизить выработку гиалуроновой кислоты эндотелиоцитами и тем самым снизить нейровоспаление. Как это повлияет на когнитивные функции при нейродегенеративных состояниях пока неясно, поэтому ждём дальнейших исследований. 

Источник: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0889159118307621 


Нарушения сортировки белков как основа для нейродегенерации

Накопление дефектных белков в нейронах – характерная черта болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и ряда других нейродегенеративных состояний. Тау – один из основных белков, которые накапливаются в головном мозге и вызывают повреждения, описанные как таупатии.

Предыдущая работа других исследователей показала, что активность VPS35 снижается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Взаимосвязь между активностью VPS35 и накоплением тау в значительной степени не исследована. Чтобы ответить на вопрос, команда авторов исследовала ткани мозга пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (PSP) или болезнью Пикса. В отличие от болезни Альцгеймера, при которой накопление тау вторично по отношению к накоплению бета-амилоида, при заболевании PSP и болезни Пикса тау – единственный белок, образующий отложения в мозге. Анализ показал, что в мозге пациентов с PSP и болезнью Пика уровень VPS35 был на 50% ниже, чем у контрольных субъектов. Когда исследователи изменили уровни VPS35 в отдельных нейронах, пораженных тауопатией, они обнаружили, что тот непосредственно контролирует накопление тау. VPS35-зависимое действие на тау опосредовано активностью катепсина D, протеолитического фермента. 

Команда доктора Пратико также проводила эксперименты на мышах с накоплением тау. Снижение VPS35 у этих животных снизило память и обучение, было связано с ухудшением двигательной функции. Более того, снижение VPS35 привело к потере синаптической целостности. В последующих исследованиях команда доктора Пратико планирует найти препарат для возобновления работы VPS35 в условиях нейродегенеративных заболеваний.

Источник: https://www.nature.com/articles/s41380-019-0453-x 


Найдена роль некодирующей РНК в процессах памяти

Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили, что тканеспецифичная некодирующая РНК, называемая NEAT1, играет важную, ранее неописанную роль в формировании памяти. В более молодом мозге, когда мозгу дают стимул, способствующий обучению, NEAT1 выключается. Поскольку одним из признаков старения является ухудшение памяти, авторы задавались вопросом, была ли NEAT1 вовлечено в это снижение.

Фарах Д. Любин утверждает, что одним из генов, на которые действует NEAT1, является c-FOS, который необходим для формирования памяти. В стареющем мозге NEAT1 больше, чем в более молодом мозге, что нарушает эпигенетическую регуляцию c-FOS, которая обусловливает ухудшение памяти. Используя методы миРНК в мышиной модели, команда Любина смогла отключить NEAT1 у старых мышей. С выключенным NEAT1 мыши продемонстрировали нормальные способности в обучении и памяти.

Следующим шагом было изменение уровня NEAT1 у молодых мышей с использованием технологии активации генов CRISPR/dCas9. Это привело к ухудшению памяти. В дальнейших исследованиях на людях авторы надеются улучшить возрастзависимую потерю памяти. 

Источник: https://stke.sciencemag.org/content/12/588/eaaw9277 


Нейропротектор при болезни Паркинсона

Доктор Шнайдер изучал терапевтический потенциал GM1 при болезни Паркинсона в течение почти 30 лет. В предыдущем исследовании он и его коллеги показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона меньше GM1, чем у здоровых пациентов, в части мозга, называемой черная субстанция. Другие исследователи следили за этой работой, чтобы показать на моделях клеточных культур, как GM1 взаимодействует с альфа-синуклеином. 

В новой работе доктор Шнайдер и его коллеги показывают, что ежедневная доза GM1 для животных, которые перепроизводят альфа-синуклеин, ингибирует токсическое действие белка. Стало возможным не только частично защитить дофаминовые нейроны от токсического воздействия накопления альфа-синуклеина, но и уменьшить уже имеющиеся агрегаты, обратив вспять ранние моторные симптомы. Таким образом, лекарственные средства на основе GM1 могут быть эффективным средством терапии болезни Паркинсона – осталось только провести клинические испытания. 

Источник: http://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-42847-x 


Автор обзора Анна Злобина

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

Добавить комментарий