Переливание плазмы — реальное средство омоложения?

Недавнее исследование всколыхнуло общественность: еще бы, ведь простой и понятный (оставим за скобками этические вопросы) метод сумел в два раза уменьшить эпигенетический возраст старых животных (крыс)! Звучит впечатляюще, но что скрывается за этим? Означает ли это что 80-летнего человека можно будет омолодить до состояния 40-летнего?

Сразу оговорюсь, что в два раза продлить медианную продолжительность жизни (ПЖ) мышей не удалось еще никому и поэтому у скептично настроенных геронтологов сразу возникают вопросы о состоятельности метода измерения биологического возраста. В статье авторы делают основной упор на показания эпигенетических часов, которые они разработали специально для крыс:

We applied the six clocks to an independent test data set (n=76) comprising four rat tissues (blood, liver, heart, hypothalamus). The main purpose of this is to test the hypothesis that the plasma fraction treatment reverses the epigenetic ages of 2-year-old rats.

В своей статье я подробно рассматриваю проблемы такого метода определения биологического возраста как эпигенетические часы. Основные тезисы:

1. Эпичасы хорошо предсказывают паспортный возраст, но плохо предсказывают риск смерти
2. Нет доказательств каузативности, то есть причинности. На этом пункте остановимся поподробнее.

Что же такое каузативность? За этим словом скрывается довольно простое понятие: являются ли эпигенетические изменения причиной старения? Иными словами, если после приема каких-либо препаратов или иных интервенций эпичасы покажут меньший возраст, означает ли это, что продолжительность нашей жизни тоже вырастет?

И на этот вопрос дает ответ вот это исследование. Здесь при помощи математического моделирования было убедительно продемонстрировано, что найденные в кросс-секционных экспериментах биомаркеры не являются каузативными! Кросс-секционное исследование — это когда берут подопытных разных возрастов и, например, измеряют у них биомаркеры. В противовес им существуют лонгитудальные исследования — это когда за подопытными наблюдают долгое время, отмечая как биомаркеры изменяются со временем у каждого из подопытных. Кросс-секционное исследование гораздо проще и быстрее, потому что не надо долгое время (в случае людей десятилетия) наблюдать за людьми или животными, но именно результаты кросс-секционных исследований являются не каузативными! Даже если существуют сайты, метилирование которых снижает продолжительность жизни,то они не попадут в эпигенетические часы, которые построены на кросс-секционных данных в силу чисто математических причин. А те часы, показания которых в исследовании уменьшились вдвое, были получены именно на основе кросс-секционных данных.

Из рисунка видно, что чем меньше каузативных сайтов метилирования, тем меньше шанс того, что они попадут в модель. Таким образом, эпигенетические часы в основном состоят из сайтов, метилирование или деметилирование которых никак не влияет на старение и продолжительность жизни. Это математический факт!

Именно этим, скорее всего, объясняется тот факт, что часы на основе метилирования показывали уменьшение эпигенетического возраста практически до нуля у одной из обезьянок на диете с ограничением калорий (рис. справа). В среднем же, ограничение калорийности уменьшило эпигенетический возраст на 7 лет, а реальное продление жизни от ограничения калорийности составило не более одного года! По результатам другого исследования ограничение калорийности вовсе не продлевало жизнь макакам.

То есть реальное продление жизни оказывается намного меньше чем предсказывают эпигенетические часы (или вовсе отсутствует). Поэтому двукратное уменьшение эпигенетического возраста, которое было достигнуто путем переливания плазмы крови, в реальности будет гораздо скромнее (если вообще будет). Давайте попробуем поспекулировать на сколько данный метод может увеличить продолжительность жизни мышей.

Помимо уменьшения эпигенетического возраста, «омоложенные» животные демонстрировали меньшее количество сенесцентных клеток (см. рис. слева). Этот маркер довольно важный и играет, скорее всего, каузативную роль, так как удаление сенесцентных клеток продлевало продолжительность жизни мышей максимум на 30% и я считаю, что мы не сильно ошибемся, если скажем, что переливания плазмы также продлит грызунам ПЖ примерно на 30%.

Да, помимо удаления сенесцентных клеток, переливание плазмы, например, улучшало когнитивную функцию, но с этим прекрасно справляются физические упражнения (причем сразу на людях) или монтелукаст. Другие биомаркеры (вроде уровней воспалительных цитокинов или маркеров оксидативного стресса) не представляют особого интереса, так как прекрасно снижаются другими интервенциями (например, ограничением калорийности питания или средиземноморской диетой) без выдающегося влияния на продолжительность жизни.

Подводя итог, нашумевшее исследование показало неплохой результат (на грызунах), но отнюдь не выдающийся и поэтому не стоит питать иллюзий. А вот что действительно вызвало мой интерес, так это другое исследование, где мышам уже не переливали плазму молодых доноров, а замещали собственную плазму физраствором с добавлением альбумина. Мало того, что этот метод гораздо проще, дешевле, безопаснее и этичнее, так он еще и показал лучший результат в омоложении органов!

По сути, описанный в статье метод является вариацией плазмафереза. При плазмаферезе плазма просто удаляется из организма, а в данном методе она замещается на раствор альбумина. Называется такой метод Therapeutic Plasma Exchange и уже применяется в клинической практике. Очевидно, что удаление плазмы приведет к тому, что из организма исчезнут многие вещества, растворенные в этой самой плазме и, вероятно, вредных веществ в плазме пожилого организма весьма много. Так много, что их удаление приводит к:

• уменьшению ожирения и фиброза печени
• регенерации ткани скелетных мышц
• увеличению нейрогенеза в гиппокампе

Причем для достижения всех этих эффектов было достаточно всего лишь одной процедуры! Правда, пока на мышах.

Интересно, что концентрация альбумина в плазме человека убывает с возрастом:

Однако я сомневаюсь, что эти изменения каузативны (носят причинный характер), так как получены в результате кросс-секционных исследований (см. выше почему это плохо) да и среди здоровых молодых редко, но попадаются те, у кого альбумин как у 70-летнего. Кроме того, авторы исследования по замене плазмы тоже придерживаются мнения, что альбумин вряд ли играет значимую роль поскольку у мышей не наблюдается статистически значимое снижение его концентрации:

Ectopically added albumin does not seem to be the sole determinant of such rejuvenation, and levels of albumin do not decrease with age nor are increased by NBE/TPE.

Mehdipour et al., 2020

Таким образом, основное объяснение омолаживающего действия парабиоза и замены плазмы в частности, является снижение концентрации (или вовсе удаление) растворимых «старящих» факторов, таких как TGF-beta, провоспалительных цитокинов и т. д. Хотя, конечно, нельзя исключать, что восстановление концентрации альбумина может оказать дополнительное омолаживающее воздействие на организм людей.

На мой взгляд, данная интервенция является многообещающим кандидатом для клинических испытаний на людях ввиду своей простоты и безопасности (даже несмотря на очень небольшое количество животных в оригинальном исследовании), но обольщаться не стоит, так как удаление неблагоприятных факторов из крови — это лишь полдела (на самом деле, гораздо меньше). Большинство проблем сосредоточено, на мой взгляд, в нерастворимой форме в межклеточном матриксе. Почему это так, читайте в моей статье.

Автор — Александр Фединцев