Обзор конференции EARD2020

20-21 августа 2020 года состоялась третья конференция, посвящённая борьбе с возраст-ассоциированными заболеваниями (Ending Age-Related Diseases 2020). В связи с пандемией в этот раз конференция была в формате онлайн, что, тем не менее, не помешала активному обсуждению презентуемых докладов в виде вопрос-ответ и общению в чатах. Мне удалось посмотреть большую часть докладов в прямом эфире, задать некоторые вопросы выступающим и списаться с некоторыми из них. Остальные доклады посмотрела уже после завершения конференции (она проходила по EST часовому поясу, а я живу в Японии). Хочу поделиться самыми важными новостями из исследований, направленных на раскрытие механизмов старения и разработку методов борьбы с ними. Часть презентуемых данных еще не опубликованы, поэтому о них расскажу в общих чертах. В целом же хочется отметить, что большое количество данных накапливается и публикуется постоянно. Многие подходы борьбы со старением выходят на уровень испытаний на людях (клинические исследования) и породили создание достаточно большого количества стартапов и компаний, а также инвестиционных фондов. Расскажу об успехах подходов, согласно признакам старения, о том, какие предлагаются новые признаки, какие проблемы и вопросы предстоит решить, как инвестировать в биотех и омоложение, и, наконец, о рациональном подходе к биохакерству и важности совместных усилий для решения самой важной проблемы человечества – старения. 

Дисфункция иммунной системы

Несомненно, на данный момент практически невозможно говорить о старении в отрыве от разбушевавшейся пандемии, вызванной КОВИД19. В целом, конечно, признается тот факт, что тяжесть течения заболевания вирусом и смертность растет с возрастом. В начале конференции Обри де Грей, известный своим подходом SENS и рассматривающий старение как накопление поломок, осветил взаимосвязь КОВИД19 со стареющей иммунной системой. Очевидно, что иммунная система пожилых людей менее эффективна в борьбе с патогенами, в том числе и с КОВИД19. Хроническое воспаление, иммуносенесценция, истощение пула стволовых клеток, иммунологическая толерантность (отсутствие ответа на чужеродный антиген) –  лишь некоторые из ряда процессов, ассоциированных с возраст-зависимыми нарушениями работы иммунной системы. Омолодив иммунную систему, мы сможем более эффективно бороться и с КОВИД19. В то же время, как отметил Обри, контрпродуктивным было бы омоложение исключительно иммунной системы – необходим более широкий подход, направленный на драйверы старения, а не на улучшение состояния какой-либо одного органа или системы органов. Среди упомянутых Обри подходов омоложения иммунной системы: регенерация тимуса, которой занимается, например, Repair Biotechnologies и Intervene Immune (в том числе испытание коктейля препаратов на небольшой выборке людей), и удаление сенесцентных клеток (Т-лимфоцитов). Ознакомиться с темой сенесценции можно здесь. Обри упомянул и проваленную фазу II клинического исследования компании Unity Biotechnologies по удалению сенесцентных клеток у пациентов с остеоартритом колена. Но предупредил, что не стоит разочаровываться в сенолитиках как таковых, нужно еще разобраться в причинах провала этого исследования, плюс механизмы воздействия сенолитиков различаются, в том числе и разрабатываемых Unity. Не стоит забывать: клиническое исследование – это тоже эксперимент, и он тоже может провалиться.

Еще одним докладом по взаимосвязи старения и КОВИД19 стал отчет Вадима Гладышева (медицинская школа Гарварда), активно занимающегося разработкой часов для оценки биологического возраста. Он представил данные, подтверждающие, что повышенный биологический возраст коррелирует с тяжестью протекания КОВИД19. Вадим также предложил, что воздействуя на механизмы старения, вероятно получится бороться и с вирусом (в дополнение к противовирусным и вакцинам). Плюс такого подхода еще и в том, что мы можем опробовать такие интервенции относительно быстро на пациентах с КОВИД19. 

Сенесценция

Несомненно, сенесценция и борьба с ней были гвоздем программы. На данный момент этот подход уже тестируется на людях. Фазы I и II клинических исследований по применению сенолитиков на пациентах в следующих группах либо уже идут либо запланированы: люди, пережившие рак в детстве, пациенты с идиопатическим легочным фиброзом, пожилые люди с остеоартритом, люди, пережившие пересадку спинного мозга, пациенты с болезнью Альцгеймера и др. 

Своим подходом к удалению сенесцентных клеток поделилась Judith Campsi (Buck Institute for Research on Aging – институт старения Бака). Она отметила важность секреторного фенотипа сенесцентных клеток (SASP) для заживления ран и регенерации тканей. Таким образом, несмотря на многочисленные отрицательные свойства сенесцентных клеток, они выполняют некоторые необходимые функции, соответственно, важно понять как, где и когда их необходимо удалять. Существует 2 подхода к борьбе с сенесценными клетками: 1. Подавление SASP. Такой подход считается нежелательным, т.к. подразумевает внедрение в пути, регулирующие SASP, которые, как правило, играют важную роль в разных процессах, например, mTOR, DDR, p38MAPK-NF-kB. Важно еще и то, что каждый вид клеток обладает своим собственным SASP, он также зависит от причины сенесценции, и не существует спецефических марекров сенесценции – необходимо использовать сразу несколько. 2. Удаление сенесцентных клеток. Такой подход предпочтителен и часто включает использование противораковых препаратов. Judith также отметила важность разработки биомаркеров сенесценции. В разработке определение таких маркеров в составе крови и выделение липидных биомаркеров сенесценции в составе мочи, что было бы простым способом оценки сенесцентной нагрузки.

Подход группы Lewis Gruber (SIWA Therapeutics) также заключается в удалении поврежденных клеток (в том числе сенесцентных и инфицированных). SIWA разработала антитело под кодовым названием 318H, которое распознает поврежденные клетки, характеризующиеся следующими чертами: оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, аэробный гликолиз. Применение гомолога данного антитела на старых мышах эффективно сократило число сенесцентных клеток и улучшило регенерацию мышечной ткани.

James Kirkland (Mayo Clinic) представил данные по применению дазатиниба с кверцетином (D+Q), которые удаляют именно те сенесцентные клетки, которые секретируют SASP (это 30-70% от всех сенесцентных клеток). Было показано, что такой коктейль снижает воспаление и возраст-ассоциированную дисфункцию. Важно, что мишенью сенолитиков должны быть именно сенесцентные клетки, а не определенный сигнальный молекулярный путь. Для этого есть смысл анализировать, например, пути, регулирующие противо-апоптозный ответ сенесцентных клеток, и воздействовать сразу на несколько из них. Также, вероятно, эффективной будет временная терапия сенолитиками. В заключение James отметил, что на данный момент уже запущено несколько исследований сенолитиков на людях, например, тестируется их применение у женщин в период менопаузы для предотвращения потери костной массы. 

Marco Quarta (со-основатель Rubedo Life Sciences) представил обнадеживающие данные на мышах по применению сенолитического про-лекарства известного под названием RBO-1000. Исследования некоторых препаратов на людях планируются к запуску в 2022 году. 

Нарушения структуры внеклеточного матрикса

Jonathan Clark (Babraham institute – институт Бабрахам) представил данные, заставляющие пересмотреть широко принятое мнение о том, что с возрастом накапливаются сшивки коллагена, что, в свою очередь, приводит к жесткости сухожилий. На примере сухожилий хвоста мышей было показано, что в целом с возрастом наблюдается снижение количества сшивок коллагена, а жесткость сухожилий не увеличивается. Дело в том, что важно учитывать виды сшивок коллагена. Группа Jonathan показала, что число необратимых сшивок (в результате неферментативной реакции) увеличивается, а число обратимых – снижается. В результате наблюдается общее снижение числа сшивок коллагена, что ведет к пониженной способности сухожилий эластично деформироваться. В то же время с возрастом наблюдается повышенная гликация лизина в составе коллагена (что не считается видом сшивки). Соответственно, имеет смысл следующий подход для борьбы с возраст-ассоциированными изменениями коллагена: 1. Снижение гликации лизина 2. Увеличение обратимых сшивок 3. Снижение необратимых сшивок, только в случае, если первые два подхода сработали.

Александр Фединцев презентовал недавно опубликованную гипотезу о накоплении повреждений долгоживущих молекул как об одном из важных драйверов старения (новый признак старения). Ознакомиться со статьей и интервью Александра можно здесь

Новые признаки старения

В дополнение к жесткости внеклеточного матрикса было предложены еще некоторые признаки (или драйверы) старения, которые так или иначе связаны с уже известными и принятыми признаками старения, такие как геномная нестабильность и сенесценция.

Нарушение альтернативного сплайсинга

Lorna Harries (University of Exeter) выдвинула гипотезу о нарушении альтернативного сплайсинга как об одном из признаков старения. К такому выводу её команде помог прийти анализ данных 698 участников исследования в возрасте 30-104 лет. Оказалось, что экспрессия генов, участвующих в регулировании экспрессии (процессинга РНК, включая факторы сплайсинга) заметно отличалась у молодых и пожилых испытуемых. В то же время сенесцентные клетки характеризуются нарушенной экспрессией факторов сплайсинга, а у голого землекопа, известного своим долгожительством и отсутствием сенесценции, такой дисрегуляции не наблюдается. Lorma также отметила, что пути, вызывающие дисрегуляцию сплайсинга, активируются при повреждении ДНК, воспалении, оксидативном стрессе – известных стимулах старения. Таким образом, воздействие на регуляторы сплайсинга может быть новой мишенью для борьбы с сенесценцией и старением в целом. Lorma проинформировала о том, что в ближайшем будущем планируется основание новой компании SENISCA, в основе подхода которой, по-видимому, будет восстановление регуляции сплайсинга. 

Активация ретробиома

Андрей Гудков (Roswell Park Cancer Institute) предложил взглянуть на старение как на вирусную болезнь. Дело в том, что с возрастом наблюдается активация ретробиома (всей совокупности ретротранспозонов – вирусных генетических элементов, встроенных в нашу ДНК, подробнее здесь). Ретротранспозоны, в частности SINEs и LINEs, в норме не активны, но с возрастом их активация приводит к повреждению ДНК и воспалению. Вызванная активация ретробиома выражается в генетической нестабильности: делеции, вставки, точечные мутации, а также эпигенетических изменениях. В молодом возрасте клетки с активным ретробиомом уничтожаются клетками иммунной системы, но вызванная возрастом иммуносенесценция ведет к накоплению таких клеток. Понимание этого процесса и необходимость борьбы с активированным ретробиомом и иммуносенесценцией породило создание компании Genome Protection

В качестве модельных организмов группа Андрея использует мышей и собак. На первых уже были опробованы методы подавления активного ретробиома с помощью ингибиторов обратной транскриптазы, например, ставудина. На собаках же был запущен целый проект, с которым можно ознакомиться на сайте. Дело в том, что у собак отмечается большое число активных ретроэлементов, а некоторые из них даже связаны с определенными морфологическими чертами собак. Целью проекта является характеризация активного ретробиома старых собак и апробация методов его подавления. Наконец, в Mayo Clinic было запущено клиническое исследование по оценке эффективности агониста TLP5 (рецептор врожденного иммунитета) для борьбы с иммуносенесценцией. В качестве испытуемых выступают пожилые люди старше 65 лет, которых вакцинируют от гриппа с добавлением энтолимода (агониста TLP5) или плацебо. 

Биомаркеры старения 

Чуть ли не каждый доклад, панельная дискуссия и даже интервью сопровождались обсуждением биомаркеров старения. Все участники сходятся во мнении о том, как важно разработать надежные общепринятые биомаркеры с низкой тест-ретест вариабельностью. Без набора таких биомаркеров невозможно оценить эффективность тех или иных интервенций, направленных на борьбу со старением.

Первым проблему разработки биомаркеров затронул Steve Horvath (University of California Los Angeles), известный разработкой эпигенетических часов, основанных на паттерне метилирования, подробнее здесь. Он упомянул и часы для оценки биологического возраста второго поколения: DNAm PhenoAge (основанный на показателях крови, таких как альбумин, креатинин, глюкоза, C-реактивный белок и др) и GrimAge (включает курение как составляющую композитного биомаркера). Согласно Стиву, GrimAge обладает наибольшей тест-ретест точностью. Однако, по-видимому, необходимо разработать индивидуальные биомаркеры для разных органов для проверки эффективности тех или иных анти-эйдж интервенций. Важно также понять, какие биомаркеры необходимо измерять и когда не следует не забывать о важности “скучных”, но, тем не менее, информативных биомаркеров, таких как глюкоза, инсулин, маркеры здоровья почек, когнитивного здоровья и т.д., а также делать несколько измерений для установки базисного значения и контрольных значений (после интервенций). 

Вадим Гладышев также сделал небольшой обзор разных часов, включая микробиом для предсказания возраста организма на основе состава бактерий кишечников. Он отметил необходимость в часах на разные ситуации: для долгожительства есть смысл тренировать алгоритм для создания часов на хронологическом возрасте, для преждевременной смерти –  на фенотипах и смертности. 

Конечно, в контексте разработки биомаркеров нельзя обойтись без обсуждения ИИ, так как алгоритмы машинного обучения, включая глубокие нейронные сети, используются многими группами для выявления и оценки точности биомаркеров старения. Так Полина Мамошина (Head of Biomarker Development, Insilico Medicine) представила “глубокие гематологические часы”, основанные на некоторых показателях крови и их зависимость от популяции людей, а также “глубокие часы микробиома”. 

Дарья Халтурина, внесшая важный вклад в присвоение отдельного кода болезням, ассоциированным со старением, также отметила важность разработки общепринятых клинически-релевантных биомаркеров старения. Ожидается, что будет составлен список таких биомаркеров, и он будет состоять из маркеров определенных признаков и болезней старения (например, биомаркер фиброза, диабета и т.д.). 

Последним докладом на конференции стало выступление Joshua Mittledorf, в котором он также осветил проблему биомаркеров, в том числе аргументировав ценность эпигенетических часов разных поколений. Он указал на важность определения драйверов старения и разработку биологических часов на их основе, а не на основе ответов на повреждения, вызванных старением. Джошуа также представил свой проект Data Beta project по открытому сбору данных для оценки интервенций на основе измерения эпигенетического возраста. Любой человек может поучаствовать в этом проекте, заполнив обширную анкету и предоставив биоматериал для оценки эпигенетического возраста. 

Регенерация тканей и органов, омоложение организма 

Разбавление плазмы и омолаживающие белки

В ранее опубликованных исследованиях было показано, что переливание молодой крови старым животным оказывает положительный эффект на старые особи грызунов, что даже породило организации, предоставляющую услугу по переливанию крови людям, подробнее здесь. Однако, последующие исследования показали, что переливание крови вовсе необязательно. Irina Conboy (UC Berkeley) презентовала результаты по успешному разбавлению плазмы крови мышей обычным физиологическим раствором с добавлением 5% альбумина (самого распространенного белка плазмы крови). Оказалось, что этого достаточно для подавления вредного эффекта веществ в старой плазме крови. Был замечен пониженный уровень фиброза и улучшенный нейрогенез. Протеомный и транскриптомный анализы показали, что состав белков и экспрессия генов омолодились, а, значит, омолодился и эпигеном. А, воздействуя на 2 белка (TGF-beta – повышается с возрастом, и окситоцин – снижается с возрастом) удалось омолодить сразу несколько органов мышей. Стоит заметить, что компания Juvena Therapeutics планирует начать клинические исследования фаз II-III по оценке эффективности омоложения организма с помощью применения определенных белков. 

Hanadie Yousef как раз является сооснователем Juvena и презентовала данные своих исследований. Их подходом является выделение белков из эмбриональных стволовых клеток человека и применение их для омоложения разных органов пожилых людей. Компания разработала платформу для скрининга омолаживающих белков и идентификации тех, которые необходимы, например, для улучшения миогенеза (ведь, как известно, с возрастом происходит утрата мышц). Такая стратегия также может сработать для лечения различного рода миопатий. 

Борьба с атеросклерозом

Атеросклеротические бляшки образуются у всех людей, начиная с возраста ~40 лет. Как бы здорОво мы ни питались, старение приводит к тому, что сосуды повреждаются, макрофаги становятся неспособны удалить окисленный (токсичный) холестерин из стенок сосудов, они превращаются в так называемые пенистые клетки и скапливаются в атеросклеротической бляшке. Выходом может стать удаление токсичного вида холестерина, чем занимаются 2 компании.

Matthew “Oki” O’Connor презентовал подход Underdog Pharmaceuticals. Компания занимается применением дизайнерских циклодекстринов для связывания с 7-кетохолестерина (самого токсичного вида холестерина) и выведения его из организма. Один из таких циклодекстринов уже находится в клинических исследованиях. 

Reason презентовал другой подход к этой же проблеме, разрабатываемый компанией Repair Biotechnologies. Суть заключается в том, чтобы внедрить белки, деградирующие 7-кетохолестерин, в митохондрии макрофагов с помощью вирусных векторов AAV.  Такой подход уже оказался успешным in vitro. Однако, для тестирования на людях предлагается модификация подхода (ввиду дороговизны вирусных векторов) – создание макрофагов, экспрессирующих белки, деградирующие 7-кетохолестерин, и их внедрение в человеческий организм. В первую очередь, конечно это нужно будет опробовать на мышах. Начало клинических исследований планируется на 2022 год. 

Влияние генов на ПЖ

Практически не было докладов, посвященной данной теме, однако, некоторые спикеры упомянули мутации, влияющие на ПЖ, отметили, что гены, связанные с долгожительством, как правило, являются генами развития, и отметили важность путей репарации поломок ДНК.

Gabriela Bunu (аспирант, the Institute of Biochemistry of the Romanian Academy) презентовала базу данных генов, ассоциированных с долголетием, SynergyAge. На данный момент в базе собраны гены, манипуляции с которыми приводили к изменению в ПЖ трех модельных организмов: червя C.elegans, мушки D.melanogaster и мыши M.musculus. База основана на анализе научных публикаций и курируется группой, к которой принадлежит Габриела.  

Инвестирование в биотех и долгожительство

Для того, чтобы старение было побеждено, необходимо вкладывать средства в развитие анти-эйджинговых терапий. Как, надеюсь, стало понятно из предыдущих параграфов, уже не одна компания была организована для апробации всевозможного рода интервенций. Некоторые из них уже прошли стадию посевого финансирования. На конференции присутствовали инвесторы и представители венчурных фондов, в портфолио которых входят компании, занимающиеся омоложением. Среди них Apollo Health Ventures, KIZOO, Longevity Vision Fund и The Longevity Impact Fund – инициатива Life Extension Advocacy Foundation (организатор конференции). Задачей последнего в частности является помочь перенести фундаментальные исследования в венчурный капитал. Если вам небезразлична тема старения, стоит рассмотреть вариант инвестирования в подобного рода фонды. Безусловно, это рискованное решение, но и выгода, в случае успеха, будет высокой.

Признание старения как проблемы на уровне государства

К счастью, правительства разных стран начинает признавать старение как проблему, требующую решения. Так, например, в Великобритании была организована парламентарная группа долголетия, состоящая из представителей всех партий (All-Party Parliamentary Group on Longevity). Еще одним примером является Сингапур, где правительство вкладывается в исследования, направленные на борьбу со старением. На конференции на эту тему выступал Brian Kennedy (National University of Singapore). Он также презентовал обнадеживающие данные  по применению таких компонентов как спермидин (присутствует в натто, брокколи и т.д.) и α-кетоглутарат на животных, и сообщил о нескольких уже запущенных и планируемых клинических исследованиях.  

Биохакеры

Я почти уверена, что среди выступающих и приглашенных было немало биохакеров. Например, Reason выступал на конференции Longevity2020, где презентовал рациональный подход к биохакерству. Однако, на этой конференции люди в основном делились данными исследований, не экспериментировании на себе. Из очевидных биохакеров присутствовал Станислав Скакун (CEO, Biodata), который отслеживает сотни биомаркеров и делает выводы об эффективности тех или иных интервенций (которые он и подбирает на основе показателей биомаркеров). В целом участниками конференции признается важность сбора данных и их доступность, а также вывод из них индивидуального подхода, иначе невозможно представить решение проблемы старения человека. 

Два дня конференции были очень насыщенными. Я считаю, что посещение таких событий является одним из наилучших способов понять, что происходит в сфере долголетия и получить самые свежие данные. Это и фундаментальные исследования, и запущенные на основе их результатов клинические исследования и стартапы, и инвесторы, понимающие важность вложений для развития анти-эйдж интервенций, и активисты, распространяющие информацию для более широкой аудитории. Несомненно, конференция оставляет ощущение оптимизма, ведь уже большое количество людей признают старение проблемой, и многие лаборатории работают над раскрытием механизмов старения и методов воздействия на них. В то же время очевидно, что на данном этапе развития еще очень много вопросов касательно биологических процессов, стоящих за старением. 

Автор обзора: Лариса Шелоухова

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

Добавить комментарий