Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений. Ноябрь 2018

деменцииЭто обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению “Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений” за ноябрь 2018 года

В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.


Новая трансгенная мышиная модель болезни Альцгеймера поможет лучше понимать механизм отложения амилоида на сосудах головного мозга

Исследовательская группа под руководством Уильяма Э. Ван Ностранда (George an Anne Ryan Institute for Neuroscience) изменила ДНК мышей, добавив в него последовательности, кодирующие человеческий амилоид, откладывающийся именно на сосудах, а не нервной ткани. Традиционно считается, что за развитие и прогрессирование болезни Альцгеймера отвечает накопление бета-амилоида в ткани мозга, и именно по этому направлению велись предыдущие исследования. Но амилоид способен накапливаться и в сосудах головного мозга, так же приводя к клинике деменций, что послужило основанием выделить это состояние в отдельное заболевание – церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА).

Мышиной модели для этой разновидности Альцгеймера ещё не было. Авторы исследования отмечают, что несмотря на отличия в отложении амилоида на человеческом и мышином мозге, данная разработка перспективна в отношении разработки новых терапевтических агентов, направленных на профилактику и лечение именно ЦАА, а не другого подвида болезни Альцгеймера.

Источник: https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(18)30492-9/fulltext


Найдено новое звено патогенеза таупатий и болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера считается болезнью двух белков – скоплений бета-амилоида и тау. Однако клинически значимые проявления болезни появляются не на стадии амилоидных бляшек, а на стадии формирования тау-агрегатов, провоцирующих гибель нейронов.

Ранее считалось, что клеточная гибель опосредована только экзоклеточными скоплениями тау, а в данном исследовании в это предположение были внесены коррективы. Анри Хуттуен совместно с коллегами (Neuroscience Center of the University of Helsinki) выяснили, что клеточную гибель опосредует проникновение тау-белка именно внутрь клетки, где он занимает место цитоскелета. В основе этого механизма лежит изменение проницаемости мембран, которые в норме не пропускают тау-белок. В случае патологии кластеры тау-белка занимают микродомены клеточных мембран и через них проходят и накапливаются в клетках.

На клеточной модели исследовательской группе удалось вернуть мембранам нормальную проницаемость путём добавления к мембране жирных кислот омега-3 (в частности, DHA). Эти новые открытия могут положить начало новой терапии как болезни Альцгеймера, так и таупатий, например, фронтотемпоральной деменции.

Источник: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31682-6


Найдена ещё одна особенность стареющих нейронов

Ни для кого не секрет, что мозг, как самая метаболически активная ткань, испытывает оксидативный стресс, однако патомолекулярный механизм поражения ткани мозга свободными радикалами был выяснен не до конца.

В новом исследовании, используя специфический метод маркировки матричных РНК разных типов клеток, удалось установить, что в стареющих нейронах нарушается работа около 400 генов. Вместо того, чтобы производить полноценный белок, рибосомы воспроизводят лишь короткие фрагменты мРНК, известные как 3’нетраслируемые регионы (3’ untranslated regions, UTRs). С возрастом этих коротких фрагментов становится всё больше, а следовательно становится всё меньше белков, выполняющих специфические функции. Хотя данную особенность и нашли преимущественно в мозге мышей, она характерна и для человеческого мозга, и происходит этот процесс не сам собой, а под воздействием свободных радикалов. Они поражают энзим ABCE1, который в норме отделяет мРНК от рибосом после завершения трансляции. Так же он участвует в удалении отработанных рибосом. Когда его работа нарушена, рибосомы, занятые UTR, не могут производить нормальные белки. Новый механизм патогенеза старения нейронов может стать мишенью для терапии.

Авторы исследования: Кристофер Бург, Мириам Хийман, Петер Садмант, Дэниел Домингез (National Institute of Health and the JPB Foundation).

Источник: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31715-7


Людей с болезнью Альцгеймера можно классифицировать на 6 подгрупп

Исследовательская группа под руководством Шубхэбрэта Мукерджи (Университет Вашингтона), состоящая из ещё 19 учёных из разных научно-исследовательских институтов, проанализировала данные 4050 человек с болезнью Альцгеймера и разделила их на 6 групп в зависимости от типа когнитивного поражения. Данное разделение подкрепилось и генетическими полиморфизмами, схожими между собой у каждого из 6 групп.

Наибольшее количество пациентов (39%) показывало нарушение всех четырёх типов когнитивных способностей (память, исполнительный функции, язык и пространственная ориентация). Следующая большая группа (27%) имела в большей степени поражения памяти. Третья группа (13%) имела нарушения речи, четвёртая (12%) показывала дефицит пространственной ориентации, а самая малочисленная группа (6%) имела сочетание, при котором были больше всего поражены два типа когнитивных способностей.

В результате этого исследования к существующим 20 однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера, было добавлено ещё 33.Так же была найдена корреляция между аллелью APOE4 и группой с выраженным дефицитом памяти. Обилие генетических полиморфизмов во многом объясняет, почему APOE4 у одних людей вызывает болезнь Альцгеймера, а у других нет.

Данное разделение болезни Альцгеймера на подклассы служит началом персонализированной терапии этого вида деменций.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41380-018-0298-8


Противодиабетические препараты снижают симптомы болезни Альйгеймера

Школа медицины Горы Синай, до настоящего исследования, выпустила ещё две публикации, посвященные взаимодействию болезни Альцгеймера и сахарному диабету 2 типа. В результате их было обнаружено, что пациенты с болезнью Альцгеймера и диабетом показывали меньше когнитивных нарушений, чем пациенты с болезнью Альцгеймера без диабета. Тогда авторы предположили, что этот эффект возможен благодаря какому-то неустановленному механизму действия противодиабетических препаратов.

В настоящем исследовании перед ними стояла задача выяснить молекулярные изменения, вызываемые противодиабетическими препаратами в головном мозге. В ходе испытаний исследовательская группа отдельно наблюдала за изменениями как в нервной ткани, так и в эндотелии капилляров мозга. РНК маркеры, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, были снижены у той группы, где было сочетание БА и СД 2 типа с терапией метформином, относительно группы с болезнью Альцгеймера без диабета и терапии метформином. Как отмечает один из авторов исследования, Ваграм Арутюнян, наблюдаемые эффекты подводят нас к новым решениям в борьбе с деменциями, учитывая, что все предыдущие были неэффективны.

Источник: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0206547


Найдена новая рекомбинация ДНК в нейронах, ответственная за развитие деменций

Автор исследования Джерольд Чун (Институт Санфорд Бернем Пребис Медикал Дискавери), вместе с коллегами, нашли новые комбинации в ДНК, характерные только для нейронов головного мозга. Эти комбинации появляются благодаря обратной транскрипции отдельных участков ДНК и вставке их в оригинальный геном. Такое происходит как в здоровом мозге, так и в поражённом нейродегенеративными состояниями. С той разницей, что определённые гены, например АРР, свойственные для болезни Альцгеймера, провоцируют ошибки в работе обратной транскриптазы, из-за чего создаются мутантные токсические варианты нормальных генов и развивается болезнь Альцгеймера. В каждом случае эти варианты разные, объединяет их только наличие гена АРР и неправильная работа обратной транскриптазы, что может позволить отказаться от прежней модели патогенеза болезни Альцгеймера, ассоциированной только с накоплением токсичных белков.

В пользу нового открытия свидетельствует патогенез ВИЧ. Данный вирус внедряется в клетку, используя тот же принцип обратной транскрипции, и у пожилых людей с ВИЧ, принимающих антиретровирусную терапию, блокирующую обратную транскриптазу, нет доказанных случаев заболевания болезнью Альцгеймера. Таким образом, новый подход к нейродегенеративным заболеваниям через призму ошибок обратной транскриптазы, перспективен в отношении новой эффективной терапии.

Источник: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0718-6


Новые данные по старению мозга

Предыдущие исследования белка клото показали его содействие долголетию и противодействие возраст-зависимым нарушениям, особенно в головном мозге. В данном исследовании было обнаружено, что в одной структуре мозга этого белка больше, чем во всех остальных, и эта зона – сосудистое сплетение (plexus choroideus, лат.). Его функция – продуцирование цереброспинальной жидкости и формирование гемато-энцефалического барьера.

На мышиной модели было обнаружено снижение белка клото в сосудистом сплетении одновременно со старением. Когда лабораторно молодым мышам удалили белок клото, то получили значимое повышение нейровоспаления. Следовательно, белок клото участвует в стабильности гематоэнцефалического барьера, и при снижении его концентрации иммунным клеткам и медиаторам воспаления проще проникнуть в нервную ткань, вызывая нейродегенеративные состояния.

В следующих исследованиях Леннарт Муке и его коллеги из института Гладстона планируют установить, способствует ли повышение белка клото в сосудистом сплетении снижению нейровоспаления. Если исследования закончатся удачно, то возрастные когнитивные нарушения останутся в прошлом.

Источник: https://www.pnas.org/content/115/48/E11388


ДНК вакцина снижает уровни амилоида и тау-белка на мышиной модели болезни Альцгеймера

Идея создать вакцину против бляшек бета-амилоида и клубков тау существует в научном сообществе ещё с 2000-х годов. Однако все предшествующие испытания, доходя до клинической стадии, так или иначе были провальными. Последнее из них справлялось со своей задачи, но вызывало побочный эффект в виде отёка мозга. Несмотря на это, идея с вакциной всё ещё остаётся перспективной – вопрос лишь в том, чтобы подобрать такой метод доставки, который вызывал бы меньше всего побочных эффектов.

Группа учёных под руководством Роджера Розенберга, как они надеются, нашла такой способ. ДНК-вакцина, кодирующая сегмент бета-амилоида, вводилась внутрикожно, а не внутримышечно (как было с вакциной, вызывавшей отёк мозга), благодаря чему был другой иммунный ответ, эффективный в отношении обоих белков: тау и амилоида, но не показавший побочных эффектов. Инъецированные клетки кожи образуют трехмолекулярную цепь бета-амилоида (Ab42), на что организм реагирует выработкой антител. На мышиной модели после этой манипуляции выявили снижение концентрации бета-амилоида на 40%, а тау-белка на 50%.

Авторы надеются, что в клинических испытаниях данный метод так же покажет себя. Подобное вакцинирование позволит отодвинуть развитие деменций или существенно затормозить их прогрессирование, что уже хорошо в условиях отсутствия действенной терапии.

Источник: https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-018-0441-4


Автор обзора Анна Злобина

Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.

Добавить комментарий