Это обзор наиболее важных и интересных новостей от экспертной группы проекта Технологии Долголетия по направлению “Перспективы диагностики, профилактики и лечения когнитивных нарушений” за март 2019 года
В данном разделе мы рассматриваем новости, описывающие открытия, изобретения, новые подходы либо оригинальные метаанализы в сфере, относящейся к нейродегенеративным заболеваниям, а также состояниям, которые могут им сопутствовать или предшествовать. Нас интересует: более ранняя диагностика, новые методы лечения вплоть до поворота этих состояний вспять, взаимосвязь с другими возрастзависимыми заболеваниями.
Уточнён механизм патологического свёртывания белков как основы патогенеза нейродегенеративных заболеваний
Один неправильно построенный белок — TDP-43 — стоит за 97% случаев бокового амиотрофического склероза (БАС), 45% диагнозов лобно-височной деменции, 80% случаев хронической травматической энцефалопатии и в 60% случаев болезни Альцгеймера. Теперь исследователи из Университета Питтсбурга нашли способ воздействовать на TDP-43, чтобы он не образовывал токсичные агрегаты, ассоциированные с нейродегенерацией.
Для начала, Доннелли и его команда должны были воспроизвести патологию TDP-43 в культивируемых клетках человека — поэтому они разработали систему для объединения этих белков в ядовитые агрегаты. Метод работал только тогда, когда отсутствовали РНК связывающие TDP-43.
Эти РНК соединяются с белком TDP-43, предотвращая его фолдинг в токсичную для нейронов форму — именно такой процесс происходит в нормально функционирующих клетках. Принимая во внимание этот факт, были синтезированы олигонуклеотиды, имитирующие действие этих РНК.
И это сработало. Олигонуклеотидная “приманка” TDP-43 предотвратила его агрегацию и остановила нейронную гибель.
Подобный подход может быть эффективен и при болезни Альцгеймера (фибриллы тау-белка), и при болезни Паркинсона (клубки альфа-синуклеина), что может стать новым словом в терапии нейродегенеративных заболеваний.
Источник: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2019.01.048
Выявлено два крайне редких генетических варианта, связанных с болезнью Альцгеймера (БА).
Эти варианты, один из которых находится в гене NOTCH3, а другой в гене TREM2, наблюдались у людей с БА, но не были обнаружены ни у кого из контрольной группы. Вариант NOTCH3 не был вовлечен в БА в предыдущих крупных генетических исследованиях, однако другие мутации в этом гене вызывают очень редкую форму деменции, называемую CADASIL. Она начинается с сильных головных болей и инсультов в молодом возрасте, за которыми следует деменция в середине жизни (десятилетия до обычного возраста возрастзависимой болезни Альцгемера).
Мутации же в гене TREM2 были связаны с БА ранее, и у людей с двумя копиями этой конкретной мутации (называемой Q33X), выявляется редкая болезнь Насу-Хакола, которое характеризуется появлением деменции в среднем возрасте и поликистозных поражениях костей с переломами.
«Наши результаты показывают, что разные мутации в одном и том же гене или разное количество копий конкретной мутации могут привести к очень различным формам деменции», — пояснил автор исследования Линдсей Фаррер, руководитель отдела биомедицинской генетики в Медицинской школе Бостонского университета.
Эти результаты получены из анализа всей последовательности ДНК более чем 5600 участников с БА и почти 4600 когнитивно здоровых пожилых людей. Данные о последовательности ДНК были получены в рамках проекта по секвенированию болезни Альцгеймера, крупной инициативы, финансируемой НИЗ, разработанной в соответствии с Национальным законом о болезни Альцгеймера 2012 года.
Обнаружение связей повышенного риска развития болезни Альцгеймера с редкими генетическими вариантами может привести к новому пониманию биологических путей, вовлеченных в БА, и стратегий для разработки новых методов лечения и биомаркеров.
Источник: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2729478
Ранее зарегистрированный противораковый препарат может быть потенциально эффективен при таупатиях
Тау, белок, обнаруживаемый главным образом в нейронах, обычно представляет собой довольно безвредный, легко растворимый белок, который стабилизирует микротрубочки в аксоне — части нейрона, которая передает сигнал другим нейронам. Однако при нарушении фолдинга (созревания белка), молекулы тау соединяются в клубки, ассоциирующиеся с ранними формами деменций. Чаще всего это происходит из-за активации специфических мутантных генов.
Взяв образцы клеток кожи у индивидуумов, которые несут мутации тау и преобразовав их in vitro в стволовые клетки, а затем в нейроны, исследователи обнаружили, что три гена отличались. Особый интерес вызвал один из них: RASD2 — ген, экспрессируемый главным образом в головном мозге, который синтезирует ГТФазы. Один из них, Rhes является сигнальным белком, который выполняет свою работу на клеточной поверхности, где он присоединяется к внутренней мембране с помощью небольшой углеродной цепи — фарнезильной группы — посредством процесса, называемого фарнезилирования.
Эта реакция была целью нескольких десятилетий в исследовании рака. Предполагалось, что при нарушении соединения белка Ras с клеточной мембраной происходит нерегулируемый рост опухолевых клеток и другие формы рака. Поэтому препараты этой категории, называемые ингибиторами фарнезилтрансферазы, были протестированы на людях. Они безопасны, но они не работали при раке.
Однако результаты исследования на мышах с лобно-височной деменцией впечатлили. Используя препарат Лонафарниб, исследователи лечили мышей, которые в 10 недель были беспокойными — бегали по кругу или были совершенно апатичными — и к 20 неделям они обнюхивали свою клетку или строили гнездо и выполняли другие нормальные действия. Сканирование показало остановку разрушения ткани мозга и воспаления. Количество нейрофибриллярных клубков было значительно уменьшено, а в некоторых областях мозга они полностью редуцировались.
Всё это указывает на то, что ингибиторы фарнезилтрансферазы могут стать новым терапевтическим агентов в лечении таупатий.
Источник: http://stm.sciencemag.org/content/11/485/eaat3005
Лечение от диабета 2 типа может быть эффективно при деменциях
Пациенты, принимающие лекарства от диабета 2 типа, показывают более низкую заболеваемость болезнью Альцгеймера относительно тех, кто не получал антидиабетическую терапию.
Также у пациентов с нелеченным диабетом признаки болезни Альцгеймера развивались в 1,6 раза быстрее, чем у людей, у которых не было диабета.
Это исследование может быть первым, в котором сравниваются показатели развития болезни Альцгеймера и деменции среди людей с нормальным уровнем глюкозы, с преддиабетом или людей с диабетом 2 типа — как леченных, так и не получавших лечения.
Для исследования ученые сравнивали «патологию тау» — прогрессирование роста тау-фибрилл, которые являются отличительной чертой болезни Альцгеймера. Когда клубки соединяются с бета-амилоидными бляшками, нарушаются сигналы между клетками мозга, поражая память и другие когнитивные функции. Были проанализированы данные 1289 пациентов старше 55 лет, в результате чего был сделан вывод, что противодиабетические препараты действительно снижают риск развития деменции, осталось только найти, как именно.
Источник: http://dx.doi.org/10.2337/dc18-1399
Создан сенсор, позволяющий диагностировать болезнь Паркинсона за секунды
Исследования показывают, что слишком много дофамина может быть связано с некоторыми видами рака, в то время как низкий уровень дофамина может быть связан с болезнью Паркинсона и депрессией. Новая методика, разработанная в UCF, требует только нескольких капель крови, и результаты доступны в считанные минуты, а не часы, потому что для обработки образца не требуется отдельной лаборатории.
Современные методы обнаружения дофамина требуют тщательной подготовки проб, включая разделение плазмы крови, а также специального лабораторного оборудования.
Здесь же плазма отделяется от крови внутри чипа. Наночастицы оксида церия, покрывающие поверхность сенсора, избирательно захватывают дофамин из плазмы. Захват молекул дофамина впоследствии изменяет способ отражения света от датчика, что и отражает уровень дофамина.
Внедрение этого метода в клиническую практику может способствовать как своевременной диагностике болезни Паркинсона, так и оценке эффективности терапии.
Источник: http://dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.8b04253
Индуцирование гамма-волн в головном мозге может быть эффективным методом лечения деменций
Подвергая мышей уникальному сочетанию света и звука, нейробиологи из MIT показали, что они могут улучшить когнитивные нарушения и нарушения памяти, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера. Это неинвазивное лечение, которое работает путем индукции мозговых волн по типу гамма-колебаний, также значительно уменьшило количество амилоидных бляшек.
Предыдущие исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера есть нарушения гамма-колебаний, которые варьируются от 25 до 80 герц (циклов в секунду) и, как полагают, способствуют таким функциям мозга, как внимание, восприятие и память.
В 2016 году Цай и ее коллеги впервые сообщили о полезных эффектах восстановления гамма-колебаний в мозге мышей, которые генетически предрасположены к развитию симптомов Альцгеймера. В этом исследовании улучшения, вызванные мерцающим светом, были ограничены только зрительной корой.
В новом исследовании исследователи решили установить, могут ли они достичь других областей мозга с помощью звуковых стимулов. Они обнаружили, что воздействие одного часа 40-герцовых тонов в день в течение семи дней резко уменьшило количество бета-амилоида в слуховой коре (которая обрабатывает звук), а также в гиппокампе, ключевом участке памяти, который расположен рядом со слуховой корой.
Исследователи также проверили влияние слуховой стимуляции на когнитивные способности мышей. Они обнаружили, что после одной недели лечения у мышей было намного лучше при навигации по лабиринту, что требовало от них запоминать ключевые ориентиры. Они также могли лучше распознавать объекты, с которыми они сталкивались ранее.
Также было обнаружено, что слуховое воздействие вызывает изменения не только в микроглии, но и в кровеносных сосудах, возможно, облегчая очистку амилоида.
При объединении слуховой и визуальной стимуляции позитивные эффекты только приумножились.
На следующих этапах исследования авторы надеются узнать, какие конкретные молекулярные изменения стоят за этими явлениями.
Комбинированное визуальное и слуховое воздействие уже было протестировано на здоровых добровольцах для оценки безопасности, и теперь исследователи начинают регистрировать пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии для определения эффективности метода на людях.
Источник: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014
Автор обзора Анна Злобина
Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации.
